握好“时间” 对付高血压

　　五、高血压药物时间治疗学的特点

　　根据病人和疾病的节律性制订方案进行个体化治疗，不但可以提高疗效，而且可以减低副作用、节省治疗费用。这促成了一门新的临床学科——时间治疗学的诞生。早在上个世纪九十年代，StrakaRJ、Benson SR和Tamura K, OkutaniM等就分别提出高血压及冠心病的时间治疗学观点，主张根据心血管系统的生物节律及疾病发生的规律进行防治。时间治疗学是指综合考虑人体生物钟和药物作用的时间变化规律，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，以期获得最佳疗效与最低副反应。如前所述，心血管疾病的发病高峰、靶器官损害都与血压异常升高和失去正常模式有关，因此如何将时间治疗学的理念应用到抗高血压治疗中自然称为重中之重。

　　时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/或剂量、或应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。即在疾病发生的高危时段增加药物剂量或活性，在其它时段则适度降低药物活性。时间治疗学方法有助于以最小的医疗经济学及毒副反应代价获取最佳的治疗效果。对于高血压病而言，降压治疗至少应达到3个目的：(1)降低昼夜整体血压水平;(2)有效抑制清晨时段血压的快速上升;(3)维持夜间血压的适度下降(即杓型血压状态)。

　　时间治疗学要求我们，治疗高血压不仅要降低血压，更应关注24小时的血压是否获得平稳控制，清晨血压是否相应降低，血压变异是否降低，谷峰比值是否高于50%等，并发症的发生是否减少。夜间血压过低或过高、清晨血压、心率陡增都是心血管事件和脑卒中发生的重要原因，因此，在保证夜间血压适度下降(10%～20%)同时，也要有效控制觉醒、恢复直立活动时血压陡升的情况。因此应选择适宜的药物和给药方式有效控制清晨血压的骤升从而减少清晨心血管事件的发生，减少脑卒中的发生。

　　观察抗高血压药物是否为符合时间治疗学要求的长效制剂，可以用药物的谷/峰来评价。药物谷峰比值(T/P)=降压药疗效最低时血压下降值/降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或1表示。T/P可以反映降压药疗效持续时间长短，比值越高表明药物作用越持久。国家药品食品监督管理局规定，T/P大于50%的降压药物方可称为长效降压药。选择日服一次的长效降压药物，病人服用方便，依从性也很好，但应尽量选用T/P值大的长效药物，谷峰比值高的长效降压药在偶尔漏服一次时也有一定降压作用，这对于普遍发生漏服药物现象的高血压患者具有重要的保护作用，避免清晨危险事件的发生。从JNC6到JNC7及2007年最新公布的欧洲高血压指南，长效制剂已成为公认的高血压治疗首选药物，ABPM在高血压诊断中的作用也日益得到重视，时间治疗学的理念，这些都是时间治疗学理念的体现。

　　另一个反映药物时间治疗学特性的重要指标是1998年由PARATI等提出的平滑指数(SI)，是指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI可反映降压的平稳性，SI越大(一般需大与0.8)，血压波动性越小，降压就越平稳;SI还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度(IMT)的变化等。

　　选择短效制剂时也不应一律按药物说明书的“bid”或“tid”的服用，应根据个人血压的特点调整。如服用倍他乐克时，一般给药总是“bid”的处方，但对于晨起血压高者,就可改为“Q.D.+Q.N.”;早晨和夜间血压均高者，可改为“Q12h”。这样的调整才更符合时间治疗学要求，更有利于降低高血压并发症的发生。

　　六、高血压药物时间治疗学的临床应用

　　6.1　血管紧张素转换酶抑制剂：

　　研究证实，清晨或晚上服用此类药物的降压作用有所不同。HOPE研究的一个亚组分析显示，晚上服用雷米普利对于夜间血压作用更强，从而有助于将非杓型血压状态转变为杓型血压状态。Kuroda等研究入选了30例高血压患者，随机给与晚上睡前或早晨服用一次群多普利。结果发现睡前服药可以安全有效的控制清晨血压的迅速升高而不会造成夜间血压的过度降低。因此，部分高血压患者(尤其是非杓型血压者)可能更适宜于晚上服用此类药物。

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