基因多态性在缺血性卒中的研究进展

　　脑血管疾病是神经系统的常见病和多发病，死亡率占所有疾病的10%，是目前人类因疾病死亡的三大原因之一，心脑血管疾病对身体健康造成严重威胁也是目前主要的致死和致残原因。在我国，每年死于脑卒中的人数超过100万，是缺血性心脏病死亡人数的2~3倍，50%~70%的存活者留有瘫痪失语等严重后遗症，给社会和家庭带来沉重负担。

　　脑血管疾病分类方法不同：(1)根据神经功能缺失持续时间分为：不足24小时者称为短暂性脑缺血发作，超过24小时者称为脑卒中;(2)根据病情严重程度分为小卒中、大卒中和静息性卒中;(3)根据病理性质可分为缺血性卒中和出血性卒中;前者又称为脑梗死，包括脑血栓和脑栓塞;后者包括脑出血和蛛网膜下腔出血。缺血性卒中是目前最常见的，约占中风80%~90%。美国按缺血性卒中病理机制分为：①动脉粥样硬化血栓性脑梗塞;②心源性栓塞性脑梗塞;③腔隙性脑梗塞。中风是一种复杂的神经系统综合征，高血压、高胆固醇血症、糖尿病及不良的生活方式等可诱发中风的发生。另外，缺血性脑血管疾病是一种典型的多因素疾病，而且是几种遗传因素促成的危险性疾病。最近在冰岛发现5-脂氧合酶激活蛋白基因多态性与卒中相关。

　　这个基因通过全基因组连锁分析和随后的相关病例对照研究，确定了在冰岛人口中与其相关。随后许多国家对这个基因在缺血性脑血管病中的作用进行了研究，由于因子的纳入标准、中风的定义和亚型、年龄、人种和病人数目的不同，结果各不相同。本文就这方面研究进展综述如下。

　　1 5-LOX的结构和功能

　　脂氧合酶(LOs)是脂质过氧化酶加双氧酶家族，其在脂质生成、炎症及变态反应中起重要作用。5-脂氧合酶是脂氧合酶的同功酶，是一咱含铁离子的单体酶，分子量约为72000~80000D，是机体花生四烯酸(AA)生成活性分子白三烯(LTs)的关键酶，它能催化生成脂毒素。LTs具有很强的抗炎调节免疫反应和组织的动态平衡作用。白三烯是重要的促炎因子，可激活白细胞、促进单核细胞与血管内皮的粘附、增加血管通透性。5-LOX是脂质过氧化酶加双氧酶家族中的一员，在某些方面与这一家庭的其他成员不同，它需要一个特定的激活蛋白—5-脂氧合酶激活蛋白。当细胞激活后，FLAP与5-LOX相互作用同时生成氧化氢甘四碳四烯酸，50HPETE被水解产生LTA4，LTA4在中性粒细胞和单核细胞中通过LTA4水解酶被转变成LTB4;TA4在嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞中通过LTC4合酶作用随着谷胱甘肽和LTC4的减少而成对的减少。LTC4通过转移酶和肽酶能被分别转换成LTD4和LTE4。LTs结合各自细胞表面的受体(G蛋白偶联受体BLT1和BLT2的白三烯B4;CysLT1和CysLT2受体的白三烯C4、D4、E4)促进炎症反应，免疫应答主防御对抗感染。

　　2 ALOX5AP的基因结构

　　它位于染色体13q12-13，包含5个外显子，4个内含子，长度为3Ikb ,是一含有4个标志性单核苷酸多态性的单位体。

　　3 ALOX5AP基因突变与ICVD关系相关研究

　　5-LOX除了在哮喘发生中发挥作用外，最近有证据表明可能还与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死(MI)有关。在动脉粥样硬化晚期，5-LOX依赖性的炎症循环反应在动脉壁加剧，聚集在血管受损部位的炎症细胞分泌白三烯，吸引白细胞，后者吞噬脂肪形成斑块，触发各种化学反应，最终形成危险的凝血块。

　　粥样硬化之间的联系首次是在小鼠体内被发现的，在老鼠中动脉粥样硬化位点是5-脂氧合酶基因位于6号染色体，删除一个5-LO在5-LO+//LDL/上的等位基因，小鼠可减少病变规模的95%。这个结果显示，降低5-LO的表达可以抵抗小鼠中的动脉粥样硬化的发生。同源染色体两个变异等位基因与共同野生型基因相比显著增加了内膜中层厚度(一个假定的动脉粥样硬化指标)。这两个基因变异是与减少5-LO表达相关，这与从小鼠中发现的减少5-LO表达与动脉粥样硬化相关是相矛盾的，因此在不同人口中重复这项研究是至关重要的。因此世界各国进行实验研究，但结果各不相同。

　　最近，国外学者在针对冰岛MI患者的研究中发现了与心、脑血管疾病相关的基因LOX5AP，其位于染色体的13q112213，包含5个外显子、4个内含子，长度为31kb。该基因编码5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)，与脑卒中相关的SNPs位点共有5个：SNP2SG13S25,SNP2SG13G32,SNP2SG13S89,SNP2SG13S100,SNP2SG13S114，而后二者尤为重要。正常ALOX5AP基因的SNP2SG13S100的第61位碱基是G或A。当该位置碱基发生突变时表现为A/G杂合型，此时电泳图形显示为A/G的杂合双峰而不是纯合单峰，峰值也较A或G时的单峰低。

　　因此可以认为SNP2SG13S100的突变点就是第61位碱基，其突变型为A/G杂合型。Spanbroek等发现FLAP和5-LP在人的主动脉、冠状动脉和颈动脉粥样斑块损伤部位的表达显显著增加。Dwyer等研究认为经年龄、性别、体重及种群等因素的校正后，主要心血管风险因子在丢失(1或2个)或增加(1、2或3)Spl基序时，基因型没有显著性差异，但其动脉内膜比携带野生基因型者厚一些，平均值为80±19m，是野生基因型的4倍。通过调整5-LOX底物浓度，证实其动脉内膜增厚与Spl基序变异相关。

　　增加花生四烯酸及其代谢前体(亚油酸)的摄入量，可使携带变异基因型人群动脉内膜厚度明显增加，而携带野生基因型人群则不明显;相反，增加海产长链不饱和脂肪酸的摄入量时，携带变异基因型人群动脉内膜厚度明显降低。携带两种变异基因型人群的血清C反应蛋白比携带野生基因型人群高两倍，白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、分别增加32%，白细胞介素-8减少3%。Helgadottir等分析了450例心血管病人和710例苏格兰正常对照人群5-LOX激活蛋白基因的变异型HapA在心血管病人中的出现频率比对照人群高，分别是33.62和6.4。

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