糖友降血脂 要因“脂”制宜

　　糖尿病调脂的循证医学证据

　　20多年来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，应用调脂药物治疗可显著降低心血管发病率、死亡率及总死亡率，但专门关注糖尿病患者心血管风险的降脂治疗试验很少。2001年4S(ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy)和CARE(theCholesterolandRecurrentEvents)这两项大型研究表明，使用羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可以降低心梗后人群的心血管风险。但这两项研究都没有纳入足够的糖尿病患者(分别为202人和586人)。在没有冠心病的高胆固醇血症男性患者中进行的WOSCOPS研究，也证实了降脂可以减少总体死亡率，其中糖尿病患者人数也不足100人。此后有过糖尿病患者人数超过1000例的试验，多以他汀类为研究对象，为他汀类药物的临床效益提供了明确的循证学证据。相对而言，临床应用已久的贝特类药物，早期仅在赫尔辛基心脏研究中有证据表明：既往没有冠心病的高胆固醇血症患者长期应用贝特类药物治疗，冠脉事件明显减少，但这项研究中只有少量的糖尿病患者，尽管没有单独的意义，但该组人群事件的减少似乎更为明显。近年来只有少数关于贝特类药物治疗的大规模临床试验，已经结束的有：VA-HIT(theVeteransLowHDLCholesterolInterventionTrail)试验和BIP(BezafibrateInfarctPrevention)试验，结果发现基线HDL-C较低，TG较高的患者使用贝特类药物后主要心血管事件的降低程度大于没有血脂异常的患者。另一项与世界卫生组织(WHO)协作进行的DAIS研究结果显示：微粒化非诺贝特不仅改善2型糖尿病患者的血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。从这些试验不难看出，目前调脂治疗中起着主要作用的是他汀类和贝特类药物。他汀类的疗效在于有效降低了LDL-C的水平，并已被列为调脂的一线用药。但由于糖尿病患者脂质紊乱的特殊性，我们是否有必要采取他汀类以外的治疗措施?

　　与他汀类相比，贝特类药物则主要是降低甘油三酯水平并提高HDL-C，在2005年ADA指南上已强调：用贝特类药物降低TG，升高HDL-C可减少临床已有心血管疾病且伴有低HDL-C而LDL-C接近正常患者的心血管事件;在IDF2005年关于代谢综合征的治疗建议中也指出：贝特类药物可改善致动脉粥样硬化血脂异常的所有组分，也能降低代谢综合征患者的心血管风险。但关于贝特类药物临床防治的研究较少，尽管贝特类药物对于糖尿病患者特殊的血脂有针对性，但还需要更多的，更有力的临床资料来证实其对糖尿病患者的益处何在。

　　FIELD研究——第一个特别关注2型糖尿病患者的贝特类调脂研究

　　微粒化非诺贝特是目前全球应用较广泛的贝特类药物，其临床疗效和安全性已得到广泛认可，对于2型糖尿病患者，不仅可以改善血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。为了进一步验证微粒化非诺贝特对降低2型糖尿病患者心血管临床终点事件的作用，更是为了顺应临床迫切要求，FIELD(微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究，theFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes)研究迈出了可贵的第一步。研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照设计，这是迄今为止规模最大的一项特别关注2型糖尿病患者的贝特类药物调脂临床研究，研究共纳入50~75岁的有心血管风险的2型糖尿病患者9795名，其中2131名患者既往有心血管病病史，7664名患者无心血管病病史。对这些患者分别应用微粒化非诺贝特200mg或安慰剂进行长达5年的临床研究，比较不同治疗对冠脉及其他血管事件发生率的获益差异。一级研究终点是在计划的治疗期内患者首次非致死性心梗或冠心病死亡的联合发生率;二级终点包括主要心血管事件(冠心病事件、总卒中及其他心血管死亡的联合事件)、总心血管事件(主要心血管事件加冠状动脉和颈动脉血管重建)、冠心病死亡、总心血管死亡、出血性和非出血性卒中、冠状动脉和外周血管重建术、特殊原因的非冠心病死亡率(包括癌症、自杀)和总死亡率。该研究工作在澳大利亚、芬兰和新西兰的63个临床中心进行，其结果已于2005年AHA会议上公布。

　　FIELD研究结果发现

　　运用非诺贝特预防治疗糖尿病患者的一级终点无显著获益，但一级终点中的非致死性心梗得到明显改善(0.76，0.62-0.94;P=0.01)。二级终点中主要心血管事件显著降低(从13.9%降至12.5%，0.89，0.80~0.99，P=0.035)，其中包括了冠脉重建减少21%。

　　亚组分析发现，既往无心血管病史的糖尿病患者和年龄较轻的患者(<65岁)是非诺贝特干预治疗最终的受益者。既往无心血管病史的糖尿病患者心血管事件发生率降低了19%(P=0.004);年龄<65岁的患者心血管事件发生也减少了20%。

　　而糖尿病患者血脂谱的改善正如人们所期待的：非诺贝特明显降低了患者血清甘油三酯水平(30%)，对LDL-C水平的降低也有作用(12%)，在试验开始阶段HDL-C水平也有所改善(5%)。在研究中还发现非诺贝特对apoA1、apoA2及apoB均有影响。在试验初期(4个月时)，患者apoA1、apoA2分别升高了3.9%和28%，而apoB则降低了13.6%;到试验结束时，仍对apoA2(24.5%)和apoB(15.7%)有着持续的影响。此外，研究中部分患者同时使用了他汀类和贝特类药物，并没有不良反应事件发生。

　　FIELD研究是首个针对2型糖尿病患者进行的贝特类药物大型干预性临床试验，让我们看到了无心血管病史糖尿病患者因之获益的明确而有力的证据，也为他汀类和贝特类药物联用治疗糖尿病患者的效益提供了一些数据。虽然研究所设的一级终点，糖尿病患者总体上无统计学意义上的显著获益，但糖尿病患者的非致死性心梗得到明显改善(HR=0.76，95%CI(0.62-0.94)，P=0.01)，且无心血管病史和年龄较轻的患者明显获益。因此，对于无心血管病史的、年龄较轻的糖尿病患者，其调脂治疗该如何进行，FIELD研究做出了有力的解答;并给他汀类和贝特类药物联用的安全性提供了部分数据支持。

　　对于那些有心血管病史的糖尿病患者调脂方案的制订以及贝特类和他汀类药物联用的安全性和患者的依从性，均亟待进一步的试验予以证明。这些也是今后糖尿病调脂治疗研究的待解之题。(表FIELD研究结果)

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