心力衰竭负担沉重，新型药物有望开创HFrEF治疗新局面

　　近三十余年来，心衰的药物治疗领域不断取得进展，然而患者的残余风险仍然居高不下，心衰患者的长期管理仍未得到很好的满足。慢性心衰加重的患者亟待新型药物干预下的长期治疗策略，以降低风险并改善预后。一项大型国际多中心临床研究，即VICTORIA试验，探讨了新型药物Vericiguat对慢性心衰恶化患者的影响，有望打破现有的心衰治疗局面。

　　沉重的国内外心衰负担：

　　患病率高，死亡率高，经济负担重

　　心衰是世界范围内的主要健康负担之一。根据《2016 GBD疾病和伤残发病率和患病率统计》，全球有超过6000万的心衰患者[1]。2019年中国医学科学院阜外医院高润霖院士、王增武教授等发表的来自高血压抽样调查（CHS）的最新结果[2]显示，在我国≥35岁的居民中，心衰加权患病率为1.3%，即大约1370万人患心衰。随着人群预期寿命的延长和我们对急性冠脉综合征等心血管疾病的诊治能力的提高，估计这些数字将会继续增加。据估计，成人中心衰的终生发病风险为20%-45%[3]。

　　心衰是65岁以上人群最常见的住院原因[4]，心衰住院患者因心衰再住院和心血管死亡风险均会升高[5]。《AHA心脏病和卒中统计数据-2019年更新》[5]显示，每8例死亡中就有1例死于心衰，心衰诊断5年内的死亡率高达50%，已超出部分恶性肿瘤。

　　除了疾病负担重，心衰还带来巨大的经济负担。2012年全球心衰总成本估计为1，080亿美元[6]，而这一数字预计会随着时间推移而显著增加。在美国，到2030年心衰成本预计将增长127%[5]。

　　目前的常规心衰治疗方案：

　　靶点、药物和指南推荐

　　根据目前标准治疗，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的治疗药物主要针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）途径[7-11]。

　　β受体阻滞剂减慢心率，抑制SNS的过度激活；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物则抑制RAAS的过度激活、心室重构，扩张血管，降低心室前后负荷。

　　利尿剂，ACEI/ARB和β受体阻滞剂是心衰治疗指南推荐的三大标准治疗药物。此外，ARNI类药物也逐渐广泛应用于临床，但不同指南对该药物的推荐略有差别。2016年ESC指南推荐在接受了ACEI/ARB和β受体阻滞剂和利尿剂治疗的患者仍有心衰症状，可选择用ARNI替代ACEI/ARB。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南[8，10，12，13]则建议如患者对ACEI/ARB耐受良好，可以ARNI替换。2018中国心力衰竭诊断和治疗指南[14]在采纳了美国指南建议的前提下，进一步推荐在密切观察血压的情况下，ARNI可作为首选治疗药物。

　　当前指南推荐方案下

　　心衰患者的治疗并不理想，残余风险高

　　三十余年来，随着时间的推移，临床治疗心衰的方法不断增加，心衰死亡率尽管呈现下降趋势，但仍然处于很高水平[15-19]。

　　大量研究表明，现在尽管有很多获批的、指南推荐的治疗方法，但HFrEF患者仍然有很高的残余风险。SOLVD[20]、CIBIS-II[21]、RALES[22]和CHARM-Alternative[23]研究中，在指南指导的药物治疗干预下，患者的心血管死亡残余风险范围仍在9%-31%。因此，在以干预RASS、SNS途径的常规药物治疗下，无法满足心衰管理需求，越来越多的专家认为优化心肌细胞能量使用的药物可能是今后的研究方向，疗效可期[24]。

　　我们再来关注两项新近的研究。在PARADIGM-HF试验中，即使在现有的心衰治疗中增加了ARNI，中位随访27个月后，仍有21.8％的ARNI治疗患者发生心血管死亡或因心衰恶化首次住院[25]。在DAPA-HF试验中，HFrEF患者接受SGLT2抑制剂达格列净治疗具有明显获益，但是达格列净组患者仍然存在较高的心血管死亡或心衰住院风险，有16.3％的患者出现心血管死亡或心衰恶化（定义为计划外住院或需要静脉利尿剂治疗的紧急就诊）[26]。

　　心衰新药III期试验结果即将公布，

　　或打破HFrEF治疗局面

　　HFrEF作为全球公共卫生挑战之一，已成为21世纪最重要的心血管疾病之一。尽管治疗技术的进步在一定程度上降低了死亡率和发病率，但这些患者的预后仍然较差。此外，心衰所导致的反复住院和频繁发作也预示着生活质量的下降和预后的恶化，因此亟需新的药物治疗来打破这一局面。

　　在心衰患者中，可以观察到NO-sGC-cGMP通路的受损。该通路受损，可能导致心肌和血管功能下降，引起左室重构、纤维化和炎症，并最终导致心衰的发生发展[27-30]。直接、强效、选择性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂可以增加sGC对内源性NO敏感的敏感性，同时也可直接刺激sGC活化，并最终有助于在心衰的低NO条件下恢复环磷酸鸟苷（cGMP）产量[30]，从而改善心肌和血管功能，降低心室重构、心肌肥厚、炎症和纤维化，延缓心衰进展。Vericiguat就是一种新型可溶性sGC直接刺激剂。

　　VICTORIA试验是第一项专门针对慢性心衰恶化的大型全球试验，探讨了Vericiguat用于HFrEF治疗的有效性。该试验原定于美国东部时间3月28日上午在ACC.20/WCC大会公布详细结果。日前，ACC宣布取消原定于3月28-30日在芝加哥举办的ACC.20/WCC大会，但VICTORIA试验等最新临床试验（LBCTs）仍将通过网络在线发布研究结果。

　　VICTORIA试验[30]是一项多中心、平行、双盲的随机安慰剂对照研究，由加拿大VIGOUR中心和杜克临床研究所合作开展，在欧洲、日本、中国和美国等42个国家和地区的600多个中心进行。共纳入了5050名HFrEF患者，按照1：1比例将患者随机分为两组，在联合心衰标准治疗背景下，分别给予Vericiguat和安慰剂治疗。该研究旨在评估于标准治疗背景下，Vericiguat是否可延长HFrEF患者首次出现心血管死亡和心力衰竭住院复合终点的时间。

　　根据此前发布的新闻稿，该试验主要终点已取得了阳性结果。在联合心衰标准治疗时，Vericiguat可降低慢性HFrEF恶化患者的心衰住院或心血管死亡的复合终点风险[31]。

　　小结

　　心衰的患病率和死亡率很高，疾病负担和经济负担沉重，而且可能会持续增加。

　　欧美和中国指南对心衰的治疗侧重于症状改善以及通过SNS和RASS/脑啡肽酶抑制来延缓心衰进展，改善患者预后。

　　尽管有这些当代治疗方法，但慢性心衰患者，尤其是慢性心衰恶化的患者，残余风险仍然较高，药物治疗需求仍然未得到满足。

　　慢性心衰加重的患者需要新的治疗策略，以降低风险并改善预后。

　　Vericiguat是一种新型sGC直接刺激剂，在标准治疗基础上可降低慢性HFrEF恶化患者的心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点风险。

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