重新审视“LDL-C越低越好”：高危冠心病患者的治疗新靶标

自尼古拉·尼古拉耶维奇·安尼切科进行开创性实验以来，血脂与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，如心肌梗死、卒中、猝死）之间的联系已被证实。Framingham研究在人体中证实了这种关系，而4S试验确立了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与ASCVD之间的因果关系。从此，降低血脂成为大多数心血管疾病（CVD）患者管理的一部分。但是，关于LDL-C目标值一直在讨论之中，而且随着时间推移越来越低。欧洲心脏病学会委员（FESC）Thomas F Lüscher教授就目前血脂治疗现状分享了自己的观点。

LDL-C目标水平：越低越好

2019 ESC/EAS血脂异常管理指南基于大量的证据，在2016年版本的基础上进行了更新。指南中指出，LDL-C和其他富含胆固醇载脂蛋白B的脂蛋白在动脉壁的滞留仍然是ASCVD的主要危险因素。近期几项安慰剂对照试验表明，在他汀类药物基础上添加依折麦布和/或PCSK9不仅可以进一步降低LDL-C，还可以降低ASCVD风险。

重要的是，较低的LDL-C值降低了未来发生心血管事件的风险，而且其临床安全性得到了验证，因此没有限定临界值，而是越低越好。也就是说，LDL-C值升高与ASCVD存在因果关系，降低LDL颗粒和其他含载脂蛋白B的脂蛋白可降低心血管事件的发生，且没有明显的限制。更为大胆的是，2019 ESC血脂异常管理指南建议根据ASCVD风险，将LDL-C目标水平降低到1.8 mmol/L、1.4 mmol/L，甚至1.0 mmol/L。

甘油三酯：下一个治疗靶标

然而，随着总LDL-C目标水平变得越来越低，降低LDL-C的标准仍有争议，甘油三酯有可能成为高危ASCVD患者的下一个治疗靶标。

REDUCE-IT试验显示使用icosapent ethyl对ASCVD患者的高甘油三酯血症有益。来自加拿大安大略省多伦多总医院的Patrick Ryan Lawler等对高甘油三酯血症相关的ASCVD真实世界风险进行了量化，并估计了安大略省2,424,865名血脂异常成年患者的icosapent ethyl使用指征。结果发现，甘油三酯升高与ASCVD的风险相关，25％患有高甘油三酯血症的ASCVD患者控制了LDL-C。这些患者在人口统计学上与REDUCE-IT相似，事件发生率相近。结果提示，在患有ASCVD的患者中，高甘油三酯血症很常见，并且与一系列甘油三酯的较高事件发生率相关，多达1/4的患者可能是新兴疗法的候选者。

此外，流行病学和遗传学研究证实，富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其残留物是ASCVD的重要危险因素。虽然LDL-C是降脂治疗的主要治疗目标，但当前ESC指南中建议将反映富含甘油三酯的脂蛋白（例如载脂蛋白B和非HDL-C）作为次要目标用于风险评估。因此，控制高甘油三酯血症也成为ASCVD患者的一个治疗目标。

甘油三酯的管理

目前高甘油三酯血症的治疗方法包括药物治疗以及饮食和生活方式干预。现有的治疗药物包括贝特类药物和ω-3脂肪酸，新兴的治疗方法包括反义寡核苷酸等各种生物制剂等。

治疗的第一步是实施生活方式干预，包括积极运动，控制脂肪和糖类的摄入，戒烟，以及改变其他不良生活习惯等。其次，建议使用他汀类药物降低LDL-C，以降低血管风险；这与他汀类药物相关的TRL自身降低无关。之前使用贝特类药物、烟酸和CETP抑制剂的试验并未提供确切的证据证明可降低ASCVD患者到最佳胆固醇水平。但是，最近和正在进行的研究表明，TRL与他汀类药物治疗的ASCVD患者的残留风险有关。

新的和正在出现的数据，例如ω-3脂肪酸（大剂量icosapent ethyl）和选择性PPAR调节剂（pemafibrate）可以识别受益于TRL降低的患者。基于对TRL分子途径的进一步了解，临床试验中出现了新的治疗靶标。其中包括APO C-III反义抑制剂（volanesorsen），血管生成素样蛋白3反义抑制剂（evinacumab; ASO IONIS-ANGPTL3-LRx），肠二酰基甘油酰基转移酶抑制剂（pradigastat）以及针对APO C-II和AV的治疗药物和血管生成素样蛋白4。

总之，TRL已成为ASCVD患者残留风险和治疗目标的重要标志。数项正在进行的试验将报告新型药理策略降低血清甘油三酯的功效。我们推测，在未来，除了降低LDL-C外，针对特定患者群体的TRL治疗将成为血脂治疗的重要组成部分。

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