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降脂治疗时,低密度脂蛋白胆固醇越低越好?

2019-10-24 00:46:11医脉通
核心提示:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的关键致病因素。在降脂治疗时,LDL-C是否越低越好?在近日召开的第三十届长城心脏病学会议(以下简称“长城会”)上,首都医科大学附属同仁医院史旭波教授和复旦大学附属华山医院李勇教授围绕这一话题展开了辩论。


  低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的关键致病因素。在降脂治疗时,LDL-C是否越低越好?在近日召开的第三十届长城心脏病学会议(以下简称“长城会”)上,首都医科大学附属同仁医院史旭波教授和复旦大学附属华山医院李勇教授围绕这一话题展开了辩论。现将部分内容整理如下,以飨读者。

  [正方] 李勇:LDL-C越低越好,无论患者是否有冠心病都是如此

  他汀出现之前,血脂的治疗目标是降低胆固醇。胆固醇水平越低,心血管死亡风险越低。他汀时代,同样发现降低胆固醇水平,能够降低患者的死亡率及心血管事件发生率,对于高胆固醇血症合并冠心病患者、胆固醇水平正常的冠心病患者以及未合并心血管疾病的高胆固醇血症患者均是如此。

  流行病学数据显示,不管是健康人群还是已经有心血管危险因素的人群,随时间进展,心血管死亡风险与基线胆固醇水平成正比,基线胆固醇水平越高,心血管死亡风险越大。

  1. LDL-C降低能一直为患者带来获益吗?会给患者带来不利影响吗?

  婴儿阶段,人体LDL-C为30 mg/dl,并且这一水平完全满足婴儿旺盛的生长发育需求,不会引起神经系统功能障碍。

  研究发现,使用PCSK9抑制剂降低LDL-C浓度,即使下降到最低水平,与单用他汀相比,出血性卒中、认知功能、骨骼肌损伤及肝脏损伤等不良事件,均无明显差异。LDL-C水平下降,为冠心病患者带来的是“净”获益,没有不利作用。

  LDL-C为67 mg/dl时动脉粥样硬化不再进展;在一级预防中,当LDL-C为57 mg/dl时,5-6年预测冠心病发生率为0;在二级预防中,当LDL-C为30 mg/dl时,预测冠心病事件发生率为0。

  因此,李勇教授认为对所有高危和极高危或者超级高危的患者,均应该起始他汀及他汀外的药物进行降胆固醇治疗,LDL-C达到1.0 mmol/L(38.67mg/dl)或者更低的水平才最好。

  2.哪种药物降脂获益最大?

  他汀时代,一系列研究表明,无论是一级预防还是二级预防,只要能将胆固醇水平降低,就能带来更大的心血管保护作用。当时,只能通过加大他汀剂量,达到更大的胆固醇下降。越高危患者使用降胆固醇疗效越强的药物,获得的心血管保护作用越大。他汀治疗使LDL-C达到的水平越低,带来的心血管保护作用越大。中等强度他汀治疗,同样有明显的心血管保护作用。

  PCSK9抑制剂出现以后,在高强度他汀治疗的基础上,LDL-C浓度进一步下降50%~60%。GLAGOV研究显示使用他汀治疗或者增加PCSK9抑制剂治疗,LDL-C水平越低,动脉粥样斑块逆转幅度越大。

  不管是依折麦布还是PCSK9抑制剂,通过降低LDL-C或者非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C),随着降胆固醇能力的增强,可以带来更大的心血管保护作用。心血管事件与能达到的LDL-C水平明显相关,LDL-C水平越低,心血管保护作用越大。

  因此我们可以看到一种非常强烈的信号:降胆固醇的获益不依赖于药物,而依赖于将胆固醇降低到什么样的水平。

  欧洲最新发表的冠心病指南将稳定性冠心病更名为“慢性冠脉综合征”,综合征意味着现在没有表现出明显、急剧的病理变化。危险因素不能良好管理会导致急性病理改变的发生。其中,最重要的一个因素是胆固醇水平。今年ESC大会上发布的血脂管理指南也提出,调脂治疗是为了降低心血管风险。强调在两年内发生过心血管事件、合并糖尿病、外周血管疾病的患者应启动他汀药物治疗,进行强化降胆固醇治疗,对大多数高危或极高危患者而言,他汀+依折麦布或他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂可使患者的预后更佳。

  [反方] 史旭波:LDL-C水平低一些好,但并非越低越好,底线为12.5-25 mg/dl

  1988年首次定义了LDL-C水平,理想值为130 mg/dl;1993年ATPⅡ提出冠心病患者的LDL-C目标值下降至100 mg/dl;2004年ATPⅢ指出冠心病患者可选择LDL-C<70 mg/dl作为靶目标。之后,随着新药依折麦布等的出现,LDL-C目标值从70 mg下降至50 mg,而PCSK9抑制剂的出现,使胆固醇水平进一步下降,可达到30 mg。研究显示,与LDL-C 70 mg相比,30 mg时患者的获益更大,且在短期内未发现明显的临床不良反应。然而,该研究结果也给大家带来困惑: LDL-C水平越低越好吗?它可以无限下降吗?

  正常情况下,胆固醇在生理情况下有三中功能:输送游离脂肪酸、参与细胞膜的构成,是合成胆汁酸及类固醇激素的唯一前体物质。人体确实需要胆固醇的存在,来维持细胞膜结构,维持脂溶性维生素吸收,参与激素类物质合成,但问题是不同的细胞、组织需要的胆固醇是怎么来的?每个细胞都有LDL受体,通过LDL受体摄取LDL颗粒,满足机体激素合成,维持细胞膜结构稳定等基本生理功能的需求。

  细胞摄取的LDL颗粒并不是从血液中摄取的,而是从组织液中摄取,这在循环中是完成不了的,LDL颗粒必须进入组织液才能被受体摄取。血液中LDL颗粒浓度高,通过势能差渗透到血管以外的组织液中,然后细胞再从组织液中摄取这些脂蛋白颗粒,完成生理功能。

  自血液进入组织液的LDL颗粒的多少取决于浓度梯度。浓度差越高,进入的越多,浓度差越低,进入越少。最低浓度为多少细胞能从组织液中摄取到LDL颗粒呢?基础研究显示,组织液中LDL颗粒的浓度应在2.5 mg/dl左右。血液与组织液中的浓度差5-10倍左右才能保证组织液中的LDL颗粒达到这一浓度,即血液中的LDL浓度应维持在12.5-25mg/dl左右才可以满足组织液的需要。从这一角度来讲,LDL确实可以降得比较低,但血液中LDL颗粒必须维持在一定浓度才能进入组织液中,完成生理功能。因此,LDL浓度并非越低越好,它有一个最低值的限制。

  现在的治疗手段可以将LDL浓度降到30 mg/dl以下,甚至10 mg/dl左右,但是30 mg/dl可能是血液中LDL浓度的底线,如果继续下降,很可能会干扰到正常的生理功能。另外,FDA也提出LDL-C<25 mg/dl 时要特别关注不良事件的发生。

  因此,史旭波教授认为,LDL-C水平可以适度降低,但并非越低越好,底线为12.5-25 mg/dl。

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