心衰合并利尿剂抵抗，掌握8种处理方法

　　通过利尿治疗降低容量负荷是急性心衰临床处理的重要环节。我国新版心衰指南提出的急性心衰处理流程中，无论是湿暖型还是湿冷型心衰的治疗，均需要使用利尿剂。临床中，利尿剂抵抗是心衰治疗中的常见现象，25%-30%的患者会发生利尿剂抵抗。如何改善利尿剂抵抗是心衰液体潴留患者的治疗重点。

　　在第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT2019）上，吉林大学中日联谊医院、吉林省心血管病研究所杨萍教授讲解了心力衰竭合并利尿剂抵抗的早期识别及处理方法。

　　指南推荐的容量管理及利尿治疗

　　1. 容量管理

　　肺淤血、体循环淤血及水肿明显者应严格限制饮水量和静脉输液速度。无明显低血容量因素（如大出血、严重脱水、大汗淋漓等）者，每天摄入液体量一般宜在1 500 ml以内，不要超过2 000 ml。

　　保持每天出入量负平衡约500 ml，严重肺水肿者水负平衡为1 000～2 000 ml/d，甚至可达3 000～5 000ml/d，以减少水钠潴留，缓解症状。3～5 d后，如肺淤血、水肿明显消退，应减少水负平衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡。

　　在负平衡下应注意防止发生低血容量、低钾血症和低钠血症等。同时限制钠摄入<2 g/d。

　　2. 利尿剂（I，B）

　　有液体潴留证据的急性心衰患者均应使用利尿剂。首选静脉襻利尿剂，如呋噻米、托拉塞米、布美他尼，应及早应用。

　　既往没有接受过利尿剂治疗的患者，宜先静脉注射呋噻米20～40 mg（或等剂量其他襻利尿剂）。如果平时使用襻利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过长期每日所用剂量。

　　需监测患者症状、尿量、肾功能和电解质。可选择推注或持续静脉输注的方式，根据患者症状和临床状态调整剂量和疗程。有低灌注表现的患者应在纠正后再使用利尿剂。

　　何为利尿剂抵抗？

　　利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在未完全控制水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用下降的临床现象。出现利尿剂抵抗的患者，其临床预后往往不佳。

　　?理想的利尿目标：0.5-1.0 ml/kg/h

　　?常规利尿剂剂量：呋塞米＜80 mg/d

　　?最大剂量利尿剂：呋塞米＞160 mg/d

　　心衰时利尿剂抵抗的机制包括：

　　（1）钠盐摄入过量：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重新收；

　　（2）利尿后钠潴留：当肾小管液中襻利尿剂药物浓度低于治疗水平，不足以抑制Na-K-Cl共转运体，随后几天会出现代偿性钠潴留；

　　（3）RAS系统、交感神经系统激活：钠重吸收增加；

　　（4）过量使用血管扩张剂：同时应用大剂量血管扩张剂及利尿剂会导致血管内血容量快速下降，平均动脉压下降，肾血流量减少，肾小球灌注不足，进一步加重钠水潴留；

　　（5）肾功能损伤：排钠量减少；

　　（6）酸性环境阻断有机酸离子转运体，减少利尿剂在功能部位发挥作用；

　　（7）血浆蛋白减少，肠道吸收利尿剂障碍；

　　（8）药物相关作用，例如使用NSAIDs。

　　如何早期识别及处理利尿剂抵抗？

　　对于利尿剂抵抗，应早期识别。《2019 ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》指出，首先排空膀胱，静脉应用40mg呋塞米或者双倍口服呋塞米，2小时后尿钠＜50-70 mEq/L，或前6小时尿量＜100-150 ml/h，则可能存在利尿剂抵抗。

　　1. 治疗合并症，积极去除诱因

　　寻找合并症，特别是肾功能不全；纠正低血压、低氧血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低蛋白血症、感染等，尤其注意纠正低血容量。

　　2. 调整利尿剂方案

　　增加襻利尿剂剂量；使用托拉塞米等其他襻利尿剂或新型利尿剂；联合使用≥2种利尿剂，例如合用噻嗪类利尿剂、螺内酯（IIa）、托伐普坦等。

　　托拉塞米是一种高效利尿剂，其利尿效果是呋塞米的2-4倍；其半衰期比呋塞米长，为3.5小时，每天可只用1次（长效）；口服生物利用度80%-90%，高于呋塞米（50%），口服和非肠道给药疗效几乎相同；极少出现“利尿剂抵抗”现象；主要经肝脏代谢，肾功能不全者安全性较呋塞米高；肾功能不全时血和尿中半衰期不变，而呋塞米则延长。

　　EVEREST、TACTIC等研究显示，急性失代偿性心衰早期使用托伐普坦，可明显减轻体质量，增加液体负平衡，缓解淤血症状，无明显短期和长期不良反应。

　　3. 持续静脉使用襻利尿剂（IIa）

　　静脉推注联合持续静脉滴注：静脉持续和多次应用可避免因为襻利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

　　4. 提高血浆渗透压

　　可使用白蛋白、甘露醇、高张盐水。

　　Turagam等介绍了一种在顽固性心力衰竭存在利尿剂抵抗时的简单方案，即联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注。该方案的起始剂量为20%甘露醇250ml+呋塞米100mg，持续静滴以使尿量达到30 ml/h以上，必要时可剂量加倍。初步研究结果表明，这一方案利尿效果确切，不易导致肾功能损害及低钠血症。

　　SMAC-HF研究中给予的高张盐水方案是每日2次1.4%-4.6%的高张盐水150ml+呋塞米250mg静滴。高张盐水浓度在血钠浓度＜125 mEq/L、126-135 mEq/L、＞135 mEq/L患者中分别为4.6%、3.5%和1.4%-2.4%，但总容量不变。

　　5. 联合静脉滴注小剂量多巴胺

　　其利尿效果尚存在争议，原则上可以尝试小剂量多巴胺联合，若无反应则应尽快停用。我国心衰指南指出，应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽，改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确（Ⅱb，B）。

　　6. 加用糖皮质激素，例如泼尼松（1 mg/kg/d）

　　7. 使用重组人脑利钠肽（rhBNP）

　　脑利钠肽能增强利尿剂的利尿排钠作用，而不降低肾小球滤过率；并且抑制呋塞米对RAAS的激活。

　　8. 超滤治疗（IIa）

　　我国新版心衰指南建议：高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿，且存在利尿剂抵抗的患者可考虑超滤治疗（Ⅱa，B）。难治性容量负荷过重合并以下情况时可考虑肾脏替代治疗（Ⅱa，C）：液体复苏后仍然少尿；血钾>6.5 mmol/L；pH值<7.2；血尿素氮>25mmol/L，血肌酐>300 mmol/L。

　　2018 ESC晚期心衰立场声明对超滤时机的建议是：晚期充血性心衰患者应早期开始超滤治疗，不必等到应用大剂量利尿剂或利尿剂治疗无效。

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