循证盘点：NOAC vs. 华法林，谁更胜一筹？

　　房颤患者的卒中风险增加，若使用维生素K拮抗剂（VKA）进行抗凝治疗，则卒中风险可降低67%。但华法林的大出血风险高，药效动力学不可预测，治疗窗窄，需频繁监测。相比之下，非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）具有抗凝活性可预测、大出血风险低等优点。在过去8年，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班几种NOAC已获批上市。近期，Annu Rev Med 发表的一篇综述对关键性证据进行汇总，再次表明了NOAC在预防房颤卒中方面安全性和有效性。

　　NOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班。NOAC可通过抑制特定凝血因子发挥抗凝作用，其治疗窗广，抗凝作用可预测，具有剂量依赖性，无需进行常规监测。

　　达比加群抑制II因子；阿哌沙班、利伐沙班和依多沙班抑制Xa因子；华法林抑制II、VII、IX和X因子的合成。

　　RCT临床试验：NOAC VS. 华法林

　　1. 达比加群

　　达比加群是一种竞争性的直接凝血酶抑制剂，口服，每日两次。其血清半衰期为12-17 h，主要经肾脏排泄。

　　RE-LY随机试验在非瓣膜性房颤患者中，对比了华法林（INR为2.0-3.0）、达比加群150 mg每日两次或达比加群110 mg每日两次在预防卒中和全身性栓塞中的疗效。

　　从2005年12月至2007年12月，RE-LY试验在44个国家入选了18113例患者，平均年龄为71岁，CHADS2评分为2.1。入组的房颤患者必须至少有一个额外的卒中危险因素：既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），左心室射血分数（LVEF）<40%，心衰，年龄>75岁，或65-74岁伴糖尿病、高血压或冠心病。除外瓣膜性房颤或肌酐清除率＜30 ml/min的患者。在肾功能不全患者中，无减少剂量的方案。

　　研究显示，华法林组INR在64%的时间内处于治疗范围内。在预防卒中和全身性栓塞方面，150 mg和110 mg达比加群均不劣于华法林（基于1.46的非劣效性界限），且150 mg时更优（150 mg：HR= 0.66；110 mg：HR=0.91）。

　　与华法林相比，110 mg达比加群可降低20%的主要出血发生率。150 mg达比加群组和华法林组的主要出血发生率相似。值得注意的是，尽管110 mg达比加群已在大多数国家得到批准，但尚未得到美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。相反，在美国，75 mg剂量的达比加群（未在RE-LY中验证）被批准用于肌酐清除率为15-30 ml/min的患者。该剂量的批准是基于药效学模型，尚无经临床试验验证。

　　2. 利伐沙班

　　利伐沙班是一种直接Xa因子抑制剂，每日1次，口服，以预防房颤卒中。其血清半衰期为5-9h，可经肾脏（约1/3）和肝脏排泄。

　　ROCKET AF随机双盲试验在卒中风险升高的非瓣膜性房颤患者中，对比了华法林（经剂量调整）和利伐沙班的疗效。卒中风险升高包括：①卒中史、TIA或全身性栓塞；②伴有两个卒中风险因素（心衰或LVEF≤35%、高血压、年龄≥75岁、糖尿病）。

　　2006年12月至2009年6月，ROCKET AF试验在45个国家共纳入14264例患者，平均年龄73岁，CHADS2评分平均3.5分，55%有卒中史，90%合并高血压。患者被随机分为利伐沙班组和华法林组。利伐沙班的服用剂量为20 mg/次，每日一次，若肌酐清除率为30-49 ml/min，则每日服用15 mg，除外肌酐清除率＜30 ml/min的患者。

　　研究结果表明，基于1.46的非劣效性界限，利伐沙班在预防卒中或全身性栓塞方面不劣于华法林（HR=0.79，95%CI ：0.66-0.96）。利伐沙班组的大出血发生率与华法林相似。

　　3. 阿哌沙班

　　阿哌沙班也是一种直接Xa因子抑制剂。在房颤患者中，需每日服用两次，以预防卒中风险。其半衰期为12h，25%可经肾脏排泄。

　　ARISTOTLE随机试验对比了阿哌沙班和经剂量调整的华法林之间的疗效。2006年12月到2010年4月，ARISTOTLE试验在39个国家入选了18201名非瓣膜性房颤患者。患者至少有一个卒中或全身性栓塞危险因素：年龄≥75岁；既往卒中、TIA或全身性栓塞；心衰或LVEF≤40%；糖尿病或高血压。除外肌酐清除率＜25 ml/min或血肌酐＞2.5 mg/dl的患者。阿哌沙班组患者的剂量为5 mg/次，每日两次。若患者满足以下两个标准则需降低至2.5 mg/次：年龄≥80岁，体重≤60 kg或血肌酐≥1.5 mg/dl。

　　研究显示，基于1.44的非劣效性界限，阿哌沙班在预防卒中或全身性栓塞方面优于华法林（HR=0.79，95%CI：0.66–0.95），且可降低严重出血发生率（HR=0.69，95%CI：0.60–0.80），如表1。另外，与华法林相比，阿哌沙班还可降低全因死亡率。

　　4. 艾多沙班

　　与利伐沙班和阿哌沙班相同，艾多沙班同样是一种口服的直接Xa因子抑制剂，每日1次，以预防卒中。其半衰期为10-14 h，50%经肾脏排出。

　　ENGAGE AF随机试验对比了艾多沙班和经剂量校正的华法林在预防卒中时的疗效。从2008年11月到2010年11月，ENGAGE AF试验在46个国家共纳入了21105名非瓣膜性房颤患者（CHADS2评分≥2）。除外肌酐清除率<30 ml/min的患者。

　　患者被随机分为三组：华法林组、艾多沙班60 mg/d组和艾多沙班30 mg/d组。若艾多沙班组患者的肌酐清除率为30-50 ml/min，体重≤60 kg，或同时使用维拉帕米或奎尼丁，则剂量减半。

　　研究结果显示，基于1.38的非劣效性界限，在预防卒中或全身性栓塞方面，两种剂量的艾多沙班均不劣于华法林，且60 mg剂量更优（60 mg：HR=0.79，95%CI：0.63-0.99；30 mg：HR=1.07，95%CI：0.87-1.31），如表1。与华法林相比，两种剂量的艾多沙班均可降低大出血风险，30 mg剂量组可减少53%的大出血风险。

　　最后，FDA仅批准了60 mg剂量的艾多沙班，并提示肌酐清除率为15-50 ml/min的患者剂量可减半。另外，ENGAGE AF显示，肌酐清除率>95 ml/min的患者（占受试者的＜5%）进行艾多沙班治疗时卒中发生率高。因此，在此类患者中，应禁止使用艾多沙班。

　　华法林与NOAC的荟萃分析

　　一项荟萃分析试验显示，NOAC组患者的卒中或全身性栓塞风险较华法林组降低19%，出血性卒中风险降低51%。NOAC可使全因死亡风险显著降低10%。两组患者缺血性卒中的发生率无显著差异，但NOAC较华法林可增加25%的胃肠道出血风险。

　　在真实世界的疗效和安全性数据

　　XANTUS是一项国际多中心、前瞻性、单臂、观察性试验，在欧洲、加拿大和以色列的311个中心的6784名非瓣膜性房颤患者中考察利伐沙班卒中预防的安全性和有效性。

　　研究显示，96.1%的患者未出现治疗相关的大出血事件、全因死亡或卒中/全身性栓塞。患者的卒中或全身性栓塞发生率为0.8/100患者年，主要出血事件发生率为2.1/100患者年，均低于ROCKET AF试验，这或与ROCKET AF试验的入选标准中包含了卒中高风险患者相关。

　　其他回顾性队列研究试图对比NOAC和华法林的有效性和安全性，但这些研究的结果不同，尤其是在预防卒中和全身性栓塞的终点方面。

　　这些结果的差异或与NOAC的剂量运用不当等相关。美国多中心注册试验表明，与服用适当剂量NOAC的患者相比，较低剂量NOAC服用者（10%）更易发生卒中或全身性栓塞事件，且更可能因心血管事件住院或死亡。

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