听说想要成为心血管风险低的人，还得符合这个条件！

　　临床试验如FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES等研究证实，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平从而降低心血管和全因死亡率。那么PCSK9相关研究又有什么新进展呢？

　　近期发表于美国心脏病学会杂志（JACC）上的一篇文章揭示PCSK9基因突变引起的LDL-C遗传性降低与低心血管死亡率相关。

　　让我们一起来看一下这篇研究：

　　研究方法

　　该研究纳入了来自丹麦哥本哈根一般人口研究和哥本哈根城市心脏研究两个临床研究中的近11万名研究对象，并对其PCSK9基因的R46L、R237W、I474V、E670G基因位点进行了检测分型。

　　经过平均10年的随访，共发生了3828次心血管死亡事件，16373次全因死亡事件。此外，该研究还使用了英国生物银行的43万名对象的数据对结果进行验证。

　　研究结果

　　PCSK9基因突变位点增加与LDL-C及载脂蛋白B水平逐渐降低相关，但与脂蛋白（a）、甘油三酯水平无关。由研究的分析结果显示，PCSK9基因位点突变增加，与更低的LDL-C水平（降低幅度高达0.61 mmol/L，18.2%，p＜0.001）及更低的心血管死亡率（p=0.001）相关，但与全因死亡率无关（p=0.11）。

　　经因果遗传分析得出，LDL-C每降低0.5 mmol/L（19.4 mg/dL），与心血管和全因死亡率的风险比相关。哥本哈根研究中分别为0.79（95%CI：0.63-0.99；p=0.04）和1.02（95% CI：0.94-1.12; p=0.63），英国生物银行分别为为0.79（95%CI ：0.58-1.08；p=0.14）和0.98（95%CI：0.87-1.01，p=0.075），联合研究中分别为0.79（95%CI：0.65-0.95；P=0.01）和1.01（95%CI：0.94-1.08，P=0.85）。

　　研究结论

　　该研究的结论为：由PCSK9基因突变引起的LDL-C遗传性降低——与低心血管死亡率相关，但与全因死亡风险无关。

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　　PCSK9的前世今生

　　研究者于2003年在法国一个罹患家族性高胆固醇血症（FH）的家族中发现了一种新的蛋白酶，即PCSK9。该研究首次发现PCSK9 基因突变与常染色体显性家族性高胆固醇血症（ADH）相关，提示PCSK9 基因突变可对正常血脂代谢造成影响。PCSK9成为LDLR和APOB 之后第3个与ADH相关的基因，从此登上了历史舞台，成为降脂治疗的新靶点。

　　正常机体中当血液经过肝脏时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）可结合低密度脂蛋白（LDL），并介导其进入溶酶体中进行降解。随后，LDLR则会返回细胞表面去结合更多循环中的LDL颗粒，进一步降低血浆LDL-C的水平。

　　PCSK9 可直接与LDLR结合，影响LDLR的再循环，减少肝细胞表面LDLR数量，从而间接升高循环中LDL-C浓度。但是并非全部PCSK9 基因突变均可对PCSK9功能产生影响，按PCSK9 基因突变的功能特性，将可对PCSK9 功能产生影响的突变被分为两大类——功能获得型突变及功能缺失型突变。

　　功能缺失型突变可以削弱PCSK9 对LDLR 的降解能力，使机体对LDL-C的清除能力增加、循环中LDL-C浓度下降。

　　而功能获得型突变导致PCSK9 对LDLR 的降解能力增强，使机体对LDL-C的清除能力下降、循环中LDL-C浓度升高，LDL-C累积暴露增加，CVD的患病风险增加。

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　　PCSK9抑制剂大放异彩

　　随胆固醇学说地位逐步巩固，基于联合用药可增加临床效益，减少药物副作用，以及他汀类药物的局限性，临床亟需更强效的调脂药物问世，而抑制PCSK9功能是一条降低LDL-C水平的新道路。

　　历经10余年的不懈探索，2015年全球首个PCSK9抑制剂类降脂药Evolocumab应运而生，同年美国首个PCSK9抑制剂Alirocumab也相继问世，FDA批准用于治疗最大限度耐受他汀药物治疗的杂合子家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化心血管疾病需降低LDL-C患者。

　　近几年的临床试验结果也是喜人的，FOURIER研究结果显示：

　　Evolocumab可在他汀或他汀+依折表布基础上，使LDL-C水平进一步下降59%，进一步降低15％主要复合终点事件（心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心痛住院、卒中或冠状动脉血运重建）。

　　而后ODYSSEY OUTCOMES的研究再续传奇，Alirocumab在他汀基础上使LDL-C水平进一步下降54.7％，显著降低主要心血管不良事件（MACE）和全因死亡率15%，为PCSK9抑制剂的临床应用提供了更有力的循证依据。

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　　PCSK9基因突变与冠心病

　　PCSK9基因突变可作为冠心病患病遗传风险评分指标。Ference等的孟德尔基因遗传研究发现基因多态性导致LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病风险可降低50%-60%，LDL-C每降低2 mmol/L可进一步降低冠心病风险达80%。

　　荟萃分析显示，孟德尔随机研究验证了包括PCSK9、HMG-CoA还原酶（HMGCR）和NPC1L1（胆固醇吸收蛋白Niemann-Pick C1 Like 1，NPC1L1）在内的多重基因变异与LDL-C水平相关，结论具有一致性。

　　PCSK9、HMGCR、NPC1L1基因突变或者两者同时突变导致LDL-C水平降低与冠心病风险下降一致，即不同基因突变导致的LDL-C每降低0.26 mmol/L（10 mg/dL），冠心病风险降低呈对数线性关系。

　　一项孟德尔随机研究比较评估了由PCSK9、HMGCR中变异体或两者联合介导的LDL-C降低对心血管风险的影响。结果表明：随着PCSK9和HMGCR遗传评分的增加，其LDL-C水平和相应的心肌梗死或冠心病死亡的风险逐步降低；其中，PCSK9和HMGCR在降低心血管事件风险上的效益类似，分别可降低18.9%和19.1%的心肌梗死或冠心病死亡风险。

　　以往我们仅仅验证了PCSK9抑制剂可带来临床获益，也了解PCSK9功能缺失型基因突变可使血浆LDL-C遗传性降低，但并无临床研究证实基于此种突变可带来心血管临床获益，本研究充分证实了此假设。

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　　PCSK9 基因突变与PCSK9抑制剂

　　FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES的研究结果提示：Evolocumab、Alirocumab不仅可降低LDL-C水平，还能降甘油三酯，Alirocumab可显著降低主要心血管死亡率和全因死亡率。而本研究中则提示，PCSK9基因突变位点增加与LDL-C降低相关，与甘油三酯水平无关；而PCSK9基因突变引起的LDL-C遗传性降低，与低心血管死亡率相关，但与全因死亡风险无关。

　　可以说从基因突变中发现PCSK9，到PCSK9 抑制剂的临床应用，脱离不了遗传规律，由此基因突变作为内推，药物治疗作为外助联动可实现最优心血管获益。

　　目前胆固醇理论新概念提倡评估总动脉粥样硬化斑块负荷（累积LDL-C暴露），即当下应力求LDL-C 维持在70-80 mg/dL的最佳阈值下，以降低累积LDL-C暴露，最终或可避免余生发生心梗风险。PCSK9 抑制剂或基因疗法无疑是强有力的武器。

　　或许，千万分之一，你就是那个遗传性低LDL-C的“天选之子”。但是别大意，血LDL-C浓度，一半由遗传决定，另一半由后天获得（如饮食、生活方式等），学会管理自己及保持良好的生活方式仍不可或缺！

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