别把甘油三酯不当回事，高起来也要命

　　高甘油三酯的流行病学和病理机制

　　他汀治疗显著降低心血管风险，但仍然存在心血管剩留风险，而这剩留风险与甘油三酯（TG）有一定的关系，即使在低密度脂蛋白（LDL）已经达标的情况下，甘油三酯升高仍然有促炎作用以及促血栓作用，因此现在国际上对TG的关注度很高，这也是未来我们关注的重点。

　　高TG的患病率非常高，而高TG的患者，其心血管病风险的分层也处于较高的状态。我国高TG血症的患病率达13.8%。DYSIS-China的研究中发现，使用他汀治疗后仍有47.6%的患者存在高TG和/或低高密度脂蛋白（HDL-C），而这个比例在极高危患者人群中更是达到74.2%。

　　TG增高的危害主要是两个方面，一方面是轻中度TG的增高，这主要会增加心血管疾病的风险；而TG的极度增高，则主要引起急性胰腺炎，因此不同程度TG的增高，其疾病谱是不同的。

　　高TG血症的问题主要还是在于胆固醇。从食物中摄入的TG经过肠道和乳糜管进入到血液中形成乳糜微粒（CM），TG通过脂蛋白酯酶水解以后，通过转运成为乳糜微粒残体（CMR），再经过脂蛋白酯酶的作用变成极低密度脂蛋白（V-LDL）、中间密度脂蛋白（IDL），在这个过程中TG含量下降而胆固醇水平升高。

　　我们把CM、V-LDL、IDL称为富含TG的脂蛋白（TRL），由于这些颗粒同时富含胆固醇，因此也称它们为富含TG的脂蛋白胆固醇或残粒脂蛋白胆固醇。随着这三种物质颗粒体积变小，其胆固醇含量也增加，这是甘油三酯代谢的结果。

　　人群研究显示：残粒胆固醇与LDL-C增高的分布十分近似。为什么会产生这样的情况呢？

　　主要还是来自胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、代谢综合征时TG的升高，这样的情况下肝脏大量合成富含TG的V-LDL。这样的脂蛋白进入到血液中含有的是大颗粒的V-LDL，他的载体是载脂蛋白B、E和C3，而正常情况下载体蛋白则是apoA5、B和E。

　　apoA5利于TG水解而apoC3不利于TG水解。而且在胰岛素抵抗的情况下，胆固醇酯转运蛋白的活性增高，所以更多的胆固醇酯转给V-LDL，所以胆固醇酯在残粒里面增加，而TG转到低密度脂蛋白，在肝酯酶的作用下TG的颗粒就变小了。

　　所以最后的结果就是，在胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、代谢综合征的情况下，富含TG的脂蛋白中胆固醇增高、载体蛋白B增高、载脂蛋白C3增高、小而密的LDL增多、LDL颗粒数量增多。而这些变化对于动脉粥样硬化同样是有影响的。

　　TG主要存在于富含TG的脂蛋白，也就是乳糜微粒和VLDL及残粒中。其中乳糜微粒体积太大无法进入内皮下，但其残粒和LDL可以进入内皮下，胆固醇沉积，其中TG被脂蛋白酯酶LPL降解，形成游离脂肪酸FFA，引起局部炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞。

　　与高甘油三酯相关的临床研究

　　研究显示，残粒胆固醇增高和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高都会增加心血管事件，但残粒胆固醇增高会增加全因死亡，而LDL-C增高则没有增加全因死亡。遗传学、观察学研究都表明，富含TG的脂蛋白胆固醇会增加心梗风险，而人群研究也发现残粒胆固醇升高可预测冠脉病变负荷。因此，不是TG而是富含TG的脂蛋白胆固醇对动脉粥样硬化有影响。

　　Miracl和Dal-outcomes研究发现TG水平与急性冠脉综合症的短期及长期风险密切相关。近期日本CHART-2研究发现，在他汀治疗后，高TG仍会影响心梗患者预后，非HDL-C与急性心梗（AMI）再发独立相关，而LDL-C与再发AMI不相关。

　　TNT研究在2018年的事后分析则发现，使用他汀治疗CHD，当患者富含TG脂蛋白的胆固醇增高到>39.5mg/dl时，心血管事件的风险显著增加。

　　对于高TG或残粒胆固醇增高的人群，现在只有一些亚组分析，所以还需要干预性研究来提供更多的证据。

　　ACCORD研究的亚组分析发现，TG>=2.3 mmol/L时，相比单用他汀治疗，联合他汀和非诺贝特来治疗高TG/低HDL-C的患者，可以将心血管风险显著降低31%。而之后9.7年的随访进一步证实非诺贝特治疗对这些患者仍有降低心血管风险的作用，相对风险下降27%。

　　2018年一项meta分析的结果显示，对所有患者，无论TG水平，使用非诺贝特，心血管风险降低绝对值<1%，NNT>100；而对于TG>=2.3 mmol/L的人群，有54%的患者使用非诺贝特后，心血管风险降低绝对值>2%，NNT<50，说明对于高TG的患者，降TG能带来获益。

　　现在国际上也在进行对降低TG的研究工作，如REDUCE-IT何STRENGTH研究。

　　REDUCE-IT研究发现使用高纯度的鱼油4 g/d可使TG降低约20%，对于主要终点事件包括心血管死亡、心梗、卒中、冠脉血运重建、UA，二十碳五烯酸（EPA）合并他汀治疗则可以将绝对风险降低4.8%，需治疗人数（NNT）为21。

　　2019 ACC公布高纯度EPA减少总主要心血管不良事件达30%，这个幅度是非常大的。对于TG>250 mg/dl的高危患者，其主要终点事件的降低更为明显，其部分作用还是来自于EPA降TG的作用。

　　高甘油三酯血症的治疗

　　对TG中度升高的治疗主要还是控制饮食、锻炼、减重、他汀、贝特、鱼油、烟酸和SPPARM alpha调节剂，以此预防动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）。

　　非诺贝特四期临床研究证实他汀-非诺贝特联用在中国人群众安全性良好，但我们发现肝酶升高是增加的，但肌肉的不良反应没有增加，因此我们仍要关注肝脏的不良反应，保证患者用药的安全性。

　　2016年美国AHA声明他汀-非诺贝特联用要注意肾功能不全，并建议高龄老人、体重偏小的女性、有肌病风险的人群避免合用他汀和贝特。

　　对于TG重度升高的患者主要是聚焦在胰腺炎的预防，包括对非家族性乳糜微粒血症综合征的患者进行饮食控制和血糖控制，以及对家族性乳糜微粒血症综合征的患者使用apo-III反义寡核苷酸治疗等。

　　最后总结一下

　　富含TG脂蛋白与ASCVD和急性胰腺炎相关

　　中度高甘油三酯血症的治疗需要聚焦在ASCVD的预防和控制

　　重度高甘油三酯血症的治疗则需聚焦于急性胰腺炎

　　本文首发：医学界心血管频道

　　本文整理：周雅

　　责任编辑：匡小辉

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