“坏”胆固醇LDL-C越低越好吗？真相出人意料！

　　关于调脂目标值的争议不绝于耳，继2013年取消LDL-C目标值后，2018年美国心脏协会（AHA）颁布的《胆固醇管理指南》回归LDL-C目标，承认LDL-C一般原则——“越低越好”。

　　目前这种观点也越来越被大家所接受，那么，追求极致卓越的血脂管理是否合理呢？

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　　来自动脉粥样硬化进程的启示

　　人在出生时的LDL-C水平约为30 mg/dl。

　　早在儿童时期，动脉粥样硬化的进程即开始启动。血管壁开始了胆固醇和其他脂质的沉积，出现脂质条纹。

　　在青少年时期，有些脂质条纹进一步发展形成纤维粥样斑块，斑块破裂以致闭塞性血栓形成，最后出现明显的临床疾病（如心肌梗死）。

　　而在新生儿阶段，动脉粥样硬化的进程还未开始，预测这可能是预防动脉粥样硬化最佳的LDL-C水平，且新生儿的胆固醇水平对于生理需求已经足够。

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　　极低LDL-C水平，真的做得到吗？

　　首先要面临的是本命题存在的先决条件，LDL-C能否被降到极低水平呢？——答案是“YES！”。

　　近年来层出不穷的新型降脂药不断地刷新着LDL-C最大降幅，曾经1.8 mmol/L（70 mg/dL）的目标值已经被远远地甩在身后。

　　在使用他汀类药物的基础上，依折麦布可进一步使得LDL-C水平降低13%-20%，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）可进一步使LDL-C水平降低43%-64%。

　　Alirocumab和Evolocumab两种单克隆抗体的临床试验中（即ODYSSEY OUTCOMES研究和FOURIER研究），LDL-C<0.65 mmol/L（25mg/dL）的比例分别是37.0%和26.0%，前者的受试者中，有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L（15mg/dL）。

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　　强化降LDL-C的临床获益

　　PRECISE-IVUS、REVERSAL等研究显示：

　　降LDL-C治疗有助于延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展，LDL-C降至60-80 mg/dL可逆转动脉粥样硬化进展。

　　大量临床试验及荟萃分析显示：

　　他汀促使LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件（MACEs）发生率降低约20%。基于孟德尔基因研究的荟萃分析则提示，基因多态性导致LDL-C每降低1 mmol/L，可使冠心病风险降低约50％，不同基因变异导致的LDL-C每降低 0.26 mmol/L，冠心病风险降低呈对数线性关系。

　　最新血脂荟萃分析显示：

　　LDL-C已经很低（70 mg/dL以下）的患者，使LDL-C进一步降低，患者的心血管风险仍可进一步降低。对于基线LDL-C平均为65.7 mg/dL的患者，LDL-C降低38.7 mg/dL（1 mmol/L），可使主要心血管不良事件（MACE）的风险下降22％。

　　FOURIER研究结果显示：

　　Evolocumab可在他汀或他汀+依折表布基础上，使LDL-C水平进一步下降59%(中位数水平降至0.78mmol/L)，进一步降低15%的MACE。而后Alirocumab在他汀基础上使LDL-C水平进一步下降54.7％（25-50 mg/dl），MACE降低了15%。

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　　极低LDL-C水平的安全性如何

　　▏组织细胞层面：

　　研究证实血浆LDL-C浓度为12.5 mg/dL（0.32 mmol/L）时，仍能保证细胞充分摄取胆固醇。机体的重要功能，如类固醇激素及胆汁酸产生，并没有因为循环中LDL-C水平极低而受到干扰。

　　▏基因遗传学证据：

　　杂合子型低β脂蛋白血症的人群LDL-C水平在30 mg/dL左右，这些患者通常不发生动脉粥样硬化，也未显示如此低的LDL-C水平会导致不良事件。在PCSK9基因功能缺失型突变的健康人群中，LDL-C水平仅14-16 mg/dL，而如此低的LDL-C水平也是安全的。

　　▏循证医学证据：

　　IMPROVE-IT、FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES等临床试验长期研究提示进一步降低LDL-C不增加不良事件发生率，极低LDL-C水平并不会产生糖尿病、肿瘤、认知功能障碍的潜在风险。但仍需要更长的随访时间来观察远期临床获益及风险。

　　▏指南倾向于更严格的胆固醇管理：

　　2017年美国临床内分泌医师协会（ACCE）与美国内分泌学会（ACE）联合发布的血脂异常管理与动脉粥样硬化预防指南推荐“极度高危”人群应将其LDL-C降低至1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下。

　　▏药物本身或联合用药的安全性：

　　低LDL-C也可能产生新发糖尿病、肝胆疾病、认知障碍、卒中、新发肿瘤，他汀类药物可能会导致的横纹肌溶解、肌炎肌病、转氨酶升高等等。

　　目前看来他汀、他汀联合依折麦布、他汀联合PCSK9抑制剂安全性良好，不能因为怕“副作用”而恐惧用药，恰恰需要强化降脂的这类人群往往是可以从中获益最大的群体。且加强依从性，定期随访、监测(血脂血脂、肌酸激酶、肝肾功能等）往往可解决这类担忧。

　　总    结

　　需知我国冠心病患者血脂达标率不足20％，且新型降脂药如PCSK9抑制剂基于缺乏远期临床效益和安全性证据以及成本效益较低，多用于家族性高胆固醇血症患者，在这种大环境之下谈论如何将LDL-C控制到极致的水平还尚早。

　　就目前而言，提倡积极降脂，将“低一些更好”作为降胆固醇的基本思维，有利于提高公众对降脂治疗的认可度和依从性。

　　本文首发：医学界心血管频道

　　本文作者：青歌

　　本文排版：阿峰

　　责任编辑：顾凡羽

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