黄波：他汀类药物的安全性及相关问题｜CCIF2019

　　他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级和二级预防中可带来实质性的获益，然而其长期治疗的安全性是医生和患者关注的一个重要的问题。在第二十二届全国介入心脏病学论坛（CCIF 2019）上，北京大学第一医院黄波医生对他汀类药物的安全性及相关问题进行了精彩报告。

　　肝脏安全性

　　转氨酶升高是他汀类药物最常见的不良反应，多发生在开始用药的3个月内，呈剂量依赖性。在减量或停药后，肝酶多能恢复正常；即使不调整剂量，70%患者的肝酶也可自行下降（一过性）。

　　他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化、急性肝衰竭、不明原因肝酶持续升高和肝酶升高超过正常上限3倍的患者。应注意，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者可使用他汀类药物治疗，治疗总体获益利大于弊。

　　2016年《中国成人血脂异常防治指南》指出，他汀类药物相关的肝功能异常主要表现为转氨酶（ALT，AST）升高，发生率约0.5%~3.0%，呈剂量依赖性。服用他汀类药物后，ALT，AST升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药；对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证。

　　肌肉安全性

　　他汀类药物引起的骨骼肌损害可分为肌痛（肌肉疼痛或无力，伴或不伴肌酶升高）、肌病（肌酶升高大于上限10倍，伴随肌肉症状）和横纹肌溶解（肌酶升高大于上限10倍，伴肌酐升高）。

　　在管理他汀类药物的肌肉安全性时，应注意：①对肌病易感人群测定基线CK；②服用他汀类药物后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等；③有肌肉症状者监测CK水平；④CK＜5XULN无需换药，继续治疗或减量，密切监测；⑤CK＞5XULN停用他汀类药物，肌酶正常后权衡风险/获益，考虑换用其他低剂量他汀类药物。

　　若肌肉症状或肌酶异常明确与他汀类药物相关，需降低他汀类药物剂量，大小剂量交替，改用半衰期较长的他汀类药物一周两次给药。若发生横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管。

　　辅酶Q10和维生素D治疗减少他汀类药物相关不良反应的获益证据尚不充分，不推荐预防性使用。

　　肾脏安全性

　　两项荟萃分析显示，阿托伐他汀类药物和瑞舒伐他汀类药物改善慢性肾脏病（CKD）患者的eGFR。Cochrane荟萃分析（入组26项研究25017例患者）显示，未接受肾脏替代治疗的CKD患者，他汀类药物对肾功能无不良影响，不同他汀类药物对CKD患者肾功能的影响差异无统计学意义。

　　2016年《中国成人血脂异常防治指南》建议，轻、中度CKD者，LDL-C＜2.6 mmol/L，非HDL-C＜3.4 mmol/L；重度CKD、CKD合并高血压或糖尿病者，LDL-C＜1.8 mmol/L，非HDL-C＜2.6 mmol/L。推荐中等强度他汀类药物类治疗，必要时联合胆固醇吸收抑制剂；终末期肾病（ESRD）和血透患者，需仔细评估降胆固醇治疗风险和获益，建议药物选择和LDL-C目标个体化。

　　需要注意的是，CKD患者是他汀类药物类引起肌病的高危人群，尤其是肾功能进行性减退或GFR＜30 ml/min/1.73 m2时，发病风险与他汀类药物剂量密切相关，故应避免大剂量应用。中等强度他汀类药物治疗LDL-C不能达标时，推荐联合应用依折麦布；贝特类可升高肌酐水平，中重度CKD患者与他汀类药物联用时，可能增加肌病风险。

　　糖尿病风险

　　他汀类药物增加新发糖尿病风险，多与使用大剂量有关，糖耐量异常者和代谢综合征患者更容易发生他汀类药物相关的糖尿病。然而，他汀类药物治疗在心血管高危患者中明显获益，新发糖尿病风险远低于心血管获益，总体获益与糖尿病风险比为9：1。

　　对代谢综合征尤其是接受强化他汀类药物治疗者应密切随访，及时发现他汀类药物导致的糖尿病。如果在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，必要时服用降糖药。

　　在临床工作中，是否使用他汀类药物，需评估患者的心血管病风险和糖尿病风险：①心血管病高危、糖尿病风险低：相比于心血管获益，他汀类药物增加新发糖尿病的风险很小，不改变现有他汀类药物治疗或使用现有证据不影响血糖的他汀类药物；②心血管病高危、糖尿病风险高：避免大剂量他汀类药物；优选对糖代谢无影响的他汀类药物；减少影响糖代谢的合并用药（如利尿剂、非选择性β受体阻滞剂）；加强血糖监测与生活方式干预；③心血管病低危、糖尿病风险高：不使用他汀类药物、强化生活方式治疗、监测与动态评估。

　　2018年美国糖尿病协会（ADA）指南建议，基于心血管危险评估启动他汀类药物治疗。

　　认知功能障碍

　　美国FDA提出，服用他汀类药物可能引起可逆性认知功能障碍的不良反应，如记忆力减退。而美国脂质协会（NLA）指出，应用他汀类药物的心血管疾病获益远超过认知功能障碍的不良反应。

　　目前，他汀类药物是否会引起认知功能障碍尚存在争议。若在治疗过程中出现神经系统症状，应评估是否为他汀类药物的不良反应，必要时停药观察。

　　小结

　　他汀类药物不良反应大多见于有易患因素的患者，包括：①高龄、体型瘦小、虚弱；②多系统疾病，如慢性肾功能不全；③合用多种药物；④围手术期；⑤剂量过大。

　　有研究显示，他汀类药物的获益随时间延长而增加，停用他汀类药物导致心肌梗死患者死亡率增加。因此，鼓励有他汀类药物适应证的患者坚持长期服用他汀类药物。在制定降脂方案时，应基于有效性和安全性权衡风险和获益，选择一种耐受良好且不良事件较小的他汀类药物，同时要消除患者应用他汀类药物时的顾虑，以提高坚持用药的依从性。