女性心衰一级预防的现状与展望

　　在美国650万患有心衰的成年人中，有360万（55.4%）是女性。尽管自2000年以来，男性和女性的心衰相关死亡率一直在下降，但心衰的发病率却在增加，对女性的影响尤为严重。在65~85岁期间，男性心衰发病率约每10年增加一倍，而女性心衰发病率在同一时间内会增加两倍。到2030年，除非广泛有效地实施心衰预防策略，否则心衰患病率预计将增加46%。不幸的是，很少有随机试验数据证明干预措施对预防女性心衰的有效性。本文总结了现有的证据，并确定了最有可能有效减轻女性心衰负担的潜在策略。

　　男性和女性心衰的流行病学差异，可能为指导有效的性别特异性预防策略提供重要的思路。与男性相比，女性心衰患者的年龄更大，体重指数（BMI）更高，射血分数（EF）更高，高血压、糖尿病和肾功能不全患病率更高。高血压是女性心衰最常见的危险因素，而冠状动脉疾病（CAD）是男性心衰的最主要危险因素。在对新发心衰的研究中，女性比男性更晚发生心衰，与射血分数降低的心衰（HFrEF）相比，更可能患有射血分数保留的心衰（HFpEF）。此外，房颤已被证明对女性发生HFpEF具有性别特异性的预测价值。

　　旨在维持或达到健康体重和减少危险因素（特别是高血压和房颤）的干预措施，可能会成功地降低女性心衰发病率。心衰危险因素（特别是高血压、肥胖和糖尿病）不成比例地影响种族和少数族裔，使得非洲裔美国人和西班牙裔女性的心衰风险更高。这些危险因素的改变程度，可能使它们成为预防心衰的有效目标。然而，在不同种族和族裔的女性中，具体预防干预措施的效果差异尚未得到深入的研究。

　　美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）的心衰分期强调了预防的重要性。A期包括有心衰危险因素的无症状患者；B期患者有病理结构性心脏改变，但无心衰症状；C期患者包括有心衰症状的患者；D期由终末期疾病定义。这一分期认识到，心衰的发生有既定的危险因素和结构性先决条件，在出现左心室功能障碍或临床症状之前进行治疗性干预，可降低与心衰相关的发病率和死亡率。

　　为了真正预防心衰，有针对性的一级预防工作必须把重点放在A期患者身上，并采用积极的、性别特异性的危险因素控制措施。然而，对于预防心衰并没有性别特异性的建议，指南也没有使用不同的标准来诊断或治疗男性和女性的心衰。

　　女性HFrEF

　　1. 缺血性心肌病

　　63%的女性HFrEF患者有CAD和缺血性心肌病。虽然这一比例低于男性，但CAD仍是女性HFrEF最常见的病因，一级预防应侧重于有效治疗CAD的危险因素。CAD和HFrEF的可改变危险因素包括高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖和缺乏运动。虽然这些传统的危险因素在男性和女性中都很常见，但其中许多危险因素给女性带来了与男性不同的风险。此外，还有一些性别特异性危险因素和疾病机制在女性中独有或占主导地位，如妊娠并发症、与更年期有关的激素变化、自身免疫性疾病、心理社会压力以及各种癌症治疗，包括放疗和化疗。

　　在可改变的危险因素中，高血压对女性发生HFrEF的归因风险度最高（42.7%）。据估计，美国有超过5000万的女性患有高血压，美国国家健康与营养调查的最新数据显示，65岁以后，女性患高血压的人数多于男性。尽管接受了治疗，与男性相比，女性实现血压控制的可能性更小（44.8% vs. 51.1%），而且这种情况随着年龄的增长更加普遍，在70岁以上的女性中，只有29%的人有足够的血压控制。

　　女性血压控制不良的潜在原因是多方面的，如没有增加药物剂量（治疗惯性）、动脉僵硬度增加、肾素-血管紧张素系统过度激活、激素对血管反应性的影响、水盐平衡调节和自主神经控制。此外，性激素与代谢酶相互作用，可导致药物暴露、消除、疗效和不良反应的差异。与男性相比，女性对相同剂量的利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂的反应更好，而且通常需要比男性更低的剂量就能产生相同的效果。重要的是，女性也有更多的副作用，可能会对治疗产生不良影响，如利尿剂引起的电解质紊乱、ACEI引起的咳嗽和β受体阻滞引起的疲劳，这可能会降低依从率。

　　有效控制血压可能是预防女性心衰的最有效方法之一。在SPRINT研究中，与标准治疗（收缩压目标<140 mmHg）相比，强化降压治疗（收缩压目标<120 mmHg）的女性发生急性失代偿性心衰事件更少，但没有达到统计学意义（HR：0.76；95% CI：0.44-1.31），可能是因为样本量较小（只有35%的女性）。然而，与标准治疗相比，接受强化降压治疗的男性发生急性心衰事件显著减少（HR：0.57；95% CI：0.39-0.83）。但是，SPRINT未能检测治疗组与任何亚组之间的相互作用。尽管如此，降压治疗需要在女性中个体化，使用副作用最小和依从性最高的药物，以确保达到目标血压水平。

　　虽然高血压是女性发生心衰的最大危险因素，但仅治疗这一危险因素可能不足以降低心衰的发病率。包括有效治疗高血压和其他共存CAD危险因素在内的综合方法，是女性心衰一级预防的关键。

　　糖尿病是女性发生HFrEF的第二大危险因素。越来越多的证据表明，生物学差异会影响糖尿病的表达，女性患缺血性心脏病和HFrEF的风险比男性高4~5倍，即使调整了年龄、种族、教育程度、BMI、吸烟、高血压、胆固醇水平和药物治疗也依然如此。即使在没有明显CAD的情况下，糖尿病也与更高的心衰风险有关，病因和流行病学证据支持了对心脏的直接损害。

　　现已描述有两种不同的表型：①冠状动脉微血管内皮功能障碍导致的限制性HFpEF表型，伴有向心性左室重构和舒张功能障碍；②心肌细胞死亡导致的扩张性HFrEF表型，伴有偏心性左室重构和收缩功能障碍。

　　虽然糖尿病性心肌病在女性中并不是最主要的，但较差的糖尿病控制可能导致糖尿病性心肌病的发生。不幸的是，与男性相比，女性糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）<7%的可能性更小，而且女性对其他危险因素（如高血压和高脂血症）的控制也较差。总之，女性糖尿病患者患CAD、缺血性心脏病和HFrEF的风险大大增加，也可能增加糖尿病性心肌病表型的风险。

　　早期和积极治疗糖尿病是必要的，以防止微血管和大血管的冠状动脉并发症，避免发生HFrEF。新型降糖药物，特别是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，可减轻糖尿病患者的心衰恶化，也可有效预防心衰。在SGLT2抑制剂试验中，女性的比例低于40%，这限制了基于性别的亚组分析结果。然而，由于女性糖尿病患者患缺血性心脏病和心衰的风险更大，SGLT2抑制剂试验的荟萃分析表明，与男性相比，SGLT2抑制剂在预防女性心衰方面可能有更大的获益和潜力。

　　在女性中，缺乏运动导致的心血管死亡人数（约70，000 /年）与吸烟相当，与心衰发病率呈负相关。据估计，28.6%的男性和31.0%的女性缺乏运动。心血管疾病预防指南建议女性每周进行150分钟的中等活动；但即使是少量的运动也可以带来相当大的益处。在绝经后女性中，每增加一次体力活动（相当于每周快走约60分钟），HFrEF的平均风险就会降低10%。同样，INTERHEART研究表明，运动对未来心血管疾病的保护作用对女性来说甚至比男性更大。

　　在ARIC研究中，规律的运动联合其他CAD危险因素的优化控制，降低了女性心衰的发病率。严格遵守AHA简单生活7步法中运动、饮食、体重、胆固醇、血压、吸烟和血糖控制的指导，与女性患心衰的终身风险降低相关。尽管ARIC研究没有按心衰亚型进行分析，但更好的依从性与收缩功能障碍或B期HFrEF减少50%相关。因此，在进行有效的危险因素治疗的同时，预防女性HFrEF的一个关键组成部分是规律运动，评估其依从性，并鼓励保持。

　　人们越来越认识到，妊娠并发症，包括妊娠期糖尿病、早产和先兆子痫，是女性心血管风险增加的早期指标。妊娠期糖尿病由于肥胖的流行而呈上升趋势，与无妊娠期糖尿病的女性相比，妊娠期糖尿病患者患2型糖尿病的风险显著增加，心肌梗死风险增加59%。与妊娠期无高血压的女性相比，有先兆子痫病史的女性，原发性高血压发病率高4倍，冠心病和卒中的风险高两倍，发生心衰的可能性高出近80%。这强调了在评估女性心血管疾病风险时获得全面生育史的重要性。妊娠并发症可以识别高危女性，她们能够从早期预防性干预和危险因素改变中获益。

　　2. 非遗传性心肌病

　　非缺血性扩张型心肌病引起的HFrEF显著增加了心血管疾病的全球负担，并且与多种病因有关。心肌炎的定义为有或没有坏死的心肌炎症，男性患病率略高于女性（据报道，女性与男性的比例在1：1.5和1：1.7之间），这可能是由于遗传学的性别差异和性激素对心脏损伤的急性反应造成的。

　　性激素对免疫和心血管系统有深远的影响，这可以解释心衰的一些性别差异。通过雌激素受体的膜信号传导，雌激素已被证明可调节动脉张力和血压，并可防止血管损伤和动脉粥样硬化。女性动脉中的雌激素受体表达高于男性，但随着年龄增加和更年期而降低，这在一定程度上解释了老年女性和绝经后女性心脏保护作用的丢失。然而，研究未能证明补充雌激素治疗对一级或二级心血管预防具有保护作用。

　　应激性心功能不全和心肌病（也称为takotsubo心肌病、心碎综合征和心尖气球综合征）是非缺血性HFrEF病理生理中性别差异的进一步证据，这类疾病最常见于绝经后女性。虽然大多数女性在6周内恢复，但复发很常见，平均复发率为每年2%~4%，10年时高达20%。对标准心衰治疗方法的荟萃分析，包括β受体阻滞剂、ACEI和血管紧张素受体阻滞剂，在减少应激所致功能障碍复发方面得出了相互矛盾的证据。

　　围产期心肌病（PPCM）是女性特有的非缺血性心肌病和HFrEF的病因，发生在妊娠的最后一个月或分娩后的5个月内，并可能有遗传基础。PPCM的危险因素包括年龄≥30岁、非洲裔美国人、高血压、先兆子痫和/或子痫、多胎妊娠、哮喘、贫血、自身免疫性疾病和药物滥用。此外，每增加一个额外的危险因素，PPCM的发生率都会呈指数增长。因此，针对可改变的危险因素，如高血压和药物滥用，可显著降低PPCM的发病率。

　　导致女性非缺血性心肌病负担较重的另一个原因是癌症治疗的心脏毒性，表现为无症状的收缩功能障碍或明显的HFrEF。乳腺癌的风险最大，因为其患病率高、生存期长，并伴随着放疗以及联合使用心脏毒性药物。在使用蒽环类药物和/或没有曲妥珠单抗的治疗期间，使用β受体阻滞剂和ACEI或血管紧张素受体阻滞剂进行二级预防治疗，在非随机研究中显示EF有所改善；然而，评价神经激素阻滞剂用于HFrEF一级预防的临床试验取得了喜忧参半的结果。其他试验仍在进行中。

　　在大多数HFrEF临床试验中，女性的比例<30%。因此，目前的心衰治疗指南没有性别特异性，因为女性的代表性不足，而且缺乏针对性别特异性安全性和有效性分析的前瞻性随机数据。例如，SOLVD预防试验显示，用依那普利和β受体阻滞剂治疗的无症状左心室功能不全（B期心衰）患者发生HFrEF的风险降低。在该试验中，只有不到12%的受试者是女性，这限制了性别特异性分析或按性别评估交互作用的适用性，但表明早期识别和治疗B期心衰可能会防止未来女性发生症状性HFrEF。

　　性别知识方面的重大差距正在阻碍预防工作。美国国立卫生研究院制定了促进女性参与临床试验的政策，并要求将性别纳入研究设计和分析。具体而言，女性需要在心衰研究中有足够的代表性，必须对性别差异进行前瞻性研究，并将有效的性别特异性干预纳入临床实践指南。

　　女性HFpEF

　　虽然HFrEF在男性中更多见，但HFpEF在女性中更为常见。心衰亚型患病率的差异，至少在一定程度上可以解释为女性的寿命更长，在老年人口中所占比例更大。然而，与男性相比，心衰病因、危险因素和心脏重构的性别差异也导致了HFpEF的风险不同。这表明可能存在潜在的性别特异性病理生理学，可以针对性地改善HFpEF在女性中不成比例的负担。

　　对“妇女健康倡议（Women’s Health Initiative）”中心衰事件进行的一项研究发现，高血压和肥胖约占女性HFpEF可归因于风险的三分之二；这两项危险因素在少数群体女性的风险中所占比例甚至更大。高血压是女性HFrEF和HFpEF的主要危险因素，肥胖仅与HFpEF风险增加有关，并且这种风险随着BMI的增加而增加。在I-PRESERVE试验和Savji等人的一项大型队列研究中，观察到了女性肥胖和HFpEF之间类似的关联。这表明增加的BMI预示着HFpEF，特别是在女性中。

　　肥胖导致HFpEF发病率升高的病理生理机制包括全身性炎症、胰岛素抵抗、冠状动脉微血管功能障碍，以及导致舒张功能障碍的心肌重构和纤维化。肥胖可通过冠状动脉微血管内皮细胞功能障碍、活化巨噬细胞的心肌浸润、间质纤维化和心肌细胞氧化应激增加等信号通路影响心肌重构，最终导致向心性肥大和心肌僵硬。尽管这些研究结果并非针对女性，但它们具有高度相关性，因为超过三分之一的美国女性是肥胖的，自1960年以来，肥胖在女性中比男性更为普遍。此外，已证实肥胖的HFpEF患者会过度产生脂肪细胞衍生的细胞信号分子，包括醛固酮和脑啡肽酶，这导致钠潴留、血浆容量增加和心脏充盈压增加，进一步促进心脏和全身炎症以及纤维化。

　　幸运的是，有证据表明体重减轻可以让这种有害的炎症反应消失。在对绝经后肥胖女性的一项小型研究中，通过热量限制引起的体重减轻，可导致全身炎症生物标志物水平降低和胰岛素抵抗改善。由于与肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗被认为是HFpEF的易感因素，所以体重减轻可能是预防女性HFpEF的有效方法。为了验证这一假设，Sundstrom等人对接受强化生活方式改变或接受减肥手术的肥胖患者进行了研究，发现心衰的发生率明显降低，特别是接受减肥手术的患者。尽管没有进行性别分析，但通过任一策略使体重减轻10公斤都将心衰风险降低了23%，这一发现强调了减肥策略的重要性。

　　更多地认识到脂肪细胞在HFpEF中对炎症紊乱、钠潴留和血浆容量增加的作用，表明盐皮质激素受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂和SGLT2抑制剂可能是有效的，可抵消上述病理生理学。这些治疗方法在管理肥胖HFpEF表型方面显示出了良好的前景。显然，治疗肥胖和保持健康体重将是预防女性HFpEF的首选策略，但在B期肥胖患者中使用这些辅助治疗干预措施将是一个有趣的研究领域。

　　除了肥胖、血压升高、空腹血糖升高、腰臀比增加和胰岛素抵抗增加外，代谢综合征的所有标志都可以预测女性HFpEF的发生。总之，这表明HFpEF的发病机制可能是代谢综合征的一种并发症，在女性中比在男性中更为普遍（35.6% vs. 30.3%；p<0.001）。此外，更年期会增加代谢综合征和向心性肥胖的发病率，这两者都会导致心衰的发生，尤其是HFpEF。这些重要的性别差异可能是女性HFpEF患病率较高的原因。治疗代谢综合征对降低HFpEF发病率的预防潜力，在未来研究中是非常必要的。

　　鉴于HFpEF的促炎状态，他汀类药物的多效性也可能有助于预防HFpEF。他汀类药物改善内皮细胞氧化还原平衡，恢复一氧化氮的生物利用度，与其降脂特性无关。Alehagen等人已证明他汀类药物可降低HFpEF患者的死亡率和心血管住院率。一项对他汀类药物治疗HFpEF患者的观察性研究显示，房颤的发生率较低。由于房颤已被确定为女性HFpEF的一种性别特异性危险因素，而他汀类药物可降低发生房颤的风险，因此，女性HFpEF的一级预防可能也包括他汀类药物治疗。然而，他汀类药物和其他治疗全身性炎症的新方法是否能有效预防HFpEF，尚需进一步研究。

　　除炎症外，线粒体功能障碍和心肌细胞收缩松弛耦合受损也被认为是HFpEF的病因之一。目前正在进行评估线粒体靶向药物和部分腺苷A1受体激动剂效果的临床试验。如果招募到了足够数量的女性，这些研究可以为预防和治疗女性HFpEF的性别特异性策略提供额外的方向。

　　小 结

　　男性和女性心衰都应被视为一种可预防的疾病。两种心衰亚型的流行病学和病理生理差异表明，性别特异性预防策略和减少危险因素可能对女性特别有益，但仍然存在重大的问题。

　　在HFpEF中，由于没有经过证实的治疗方法，因此特别迫切需要在女性中确定和实施有效的预防策略。在HFrEF中，需要更多的研究来提供证据，以证明性别特异性的一级和二级治疗干预措施是否有利。要做到这一点，需要女性在临床研究中有足够的代表性，而且需要前瞻性地调查性别差异。同时，在数据充足的情况下，将对女性的具体建议纳入临床指南，可能会改善心衰预后，并减少女性的健康差异。

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