茶碱：善用“副作用”，平喘之外仍有可为

　　作者：费金韬 郑博

　　单位：北京大学第一医院

　　使用替格瑞洛后心动过缓的患者

　　一名69岁男性因为心绞痛被收入院，入院目的为择期冠脉介入治疗。造影发现患者存在第一钝缘支近端80%的狭窄，准备在此植入1枚药物洗脱支架。在植入15分钟前，患者口服了负荷剂量的阿司匹林（325 mg）与替格瑞洛（180 mg）。

　　在负荷4小时后，心电监护显示患者出现3次明显的窦性停搏，最长1次持续达10秒，同时患者自觉呼吸困难严重。对患者进行了心电图及心肌损伤标志物检查，初步排除了围术期心肌梗死。

　　考虑到患者既往并没有类似疾病史，心动过缓与呼吸困难同时出现在替格瑞洛负荷后，原因很可能为替格瑞洛导致的腺苷蓄积。于是在3-5分钟内予氨茶碱100 mg静推，此后未额外使用阿托品或肾上腺素，患者未再发生窦性停搏，同时呼吸困难明显改善。后患者将替格瑞洛更换为氯吡格雷，未再发生过心动过缓或呼吸困难。

　　茶碱如何起效？

　　茶碱用于临床至今已有80余年的历史，尽管近些年有被其他支气管扩张剂取代的趋势，但仍可以作为哮喘、慢阻肺的备用治疗方案。茶碱和咖啡因同属于黄嘌呤衍生物，因此理论上来讲饮用咖啡也能起效，只不过效果较弱罢了。

　　茶碱的作用多种多样，比如可以作为非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、腺苷受体拮抗剂，以及抑制氧化应激、抑制炎症等。

　　对于扩张支气管来说，最重要的是茶碱可以非选择性抑制PDE活性，使细胞内cAMP与cGMP升高，导致气道平滑肌松弛；同时抑制PDE活性也可以起到些许强心、扩张冠脉作用，作用机制有点类似于米力农。

　　除少量支气管扩张作用外，茶碱对于腺苷受体的拮抗作用往往会导致所谓的心血管“副作用”。腺苷受体可以分为A?、A?A、A?B、A?，其中，心脏的腺苷受体主要为A?与A?A，激活后可以起到减慢心率、延缓房室结传导、扩张冠脉等作用，因而注射腺苷可以迅速转复室上速，冠脉血流储备分数（FFR）也需要腺苷来扩张冠脉微循环。由于茶碱恰好对于A?与A?A也有较强的拮抗作用，因而目前观察到的茶碱心血管“副作用”主要为心动过速。

　　然而，对于心动过缓的患者来说，茶碱的“副作用”就不再是“负作用”，反而变为了治病手段。比如上面谈到茶碱缓解替格瑞洛所致心动过缓的例子。替格瑞洛可导致呼吸困难、心动过缓近些年已逐渐被心内科医生所熟悉，在著名的PLATO研究中，呼吸困难发生率约13.8%，心动过缓大约不到5%，背后的原理可能就是替格瑞洛干扰了细胞对腺苷的摄取。

　　高浓度腺苷作用于支气管导致支气管收缩，作用于心脏则会导致窦性心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞。由于茶碱拮抗了腺苷受体，因而中和了替格瑞洛的副作用。不过按照目前的指南，对于替格瑞洛导致的心动过缓、呼吸困难，一般仅需换药即可，使用茶碱中和仅限于副作用明显的个例报道。

　　茶碱还能怎么用？

　　对于下壁心梗的患者，窦性心动过缓、房室传导阻滞均很常见，既有窦房结、房室结、His束血运的问题，也有迷走神经张力过高参与其中。此时，紧急药物治疗首选阿托品；因为存在心肌缺血的问题，一般也不会选择异丙肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素。

　　如果患者在使用阿托品后仍然存在症状，是否需要紧急安装临时起搏器呢？先别着急。根据2018年AHA的心动过缓与传导阻滞指南，如果患者没有明显的血流动力学紊乱或严重的症状，可以先静脉试用氨茶碱250 mg，根据患者的反应决定下一步是否紧急起搏。

　　阿托品起效依赖于自主神经功能，在部分情况下，如果自主神经受到损伤，自然也很难对阿托品反应良好。

　　心脏移植后的患者由于失去自主神经调节等原因，很有可能在术后出现窦性心动过缓，阿托品往往效果不佳。有少量研究表明，茶碱或氨茶碱可以增加心脏移植患者的心率并减少永久起搏器使用率。2018年AHA的心动过缓与传导阻滞指南提到，对于心脏移植后的患者，可以使用氨茶碱或茶碱来增加心率（IIa类推荐）。使用剂量为：氨茶碱6 mg/kg，20-30分钟内静脉使用；茶碱静脉使用300 mg，随后口服5-10 mg/kg Qd。

　　脊髓损伤的患者由于失去交感神经支配，很可能会出现窦性心动过缓，使用阿托品也有可能效果不佳。同样，目前有研究表明，茶碱或氨茶碱可以增加患者心率并减少永久起搏器使用率。2018年AHA的心动过缓与传导阻滞指南提到，对于急性脊髓损伤的患者，如果出现窦房结功能障碍导致的血流动力学改变，可以使用氨茶碱或茶碱来增加心率（IIa类推荐），使用剂量与心脏移植患者类似。

　　慢性窦房结功能障碍的患者如果存在症状，可以使用茶碱来鉴别症状是否为心动过缓引起，进而预判安装起搏器后患者症状的改善程度。举个例子，头晕等非特异症状在人群中发病率不低，除了心动过缓外也很有可能由其他原因所导致。如果对于患者头晕是否为心动过缓所致把握不大，可以尝试给予患者口服茶碱，如果心率增快的同时症状得到改善，则更支持安装起搏器；如果心率增快的同时症状缓解不明显，则可能还要仔细鉴别其他原因。

　　如果患者因为慢性窦房结功能障碍需要安装起搏器，对于拒绝安装起搏器的患者，200-400 mg Qd的茶碱可以显著改善心动过缓的症状，但相比起搏器仍然存在一定差距，不过也算提供了另外一种方法。

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