自从1904年德国莱比锡病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词以来,历经无数医学工作者的辛勤工作,人们对动脉粥样硬化的认识已逐步深入。然而,目前动脉粥样硬化发病率仍然很高,现有方法虽可减缓该病进程,但尚不能治愈。究其原因,主要与动脉粥样硬化病因学和病理学研究的相对滞后有关。
动脉粥样硬化的危险因素:是因,是果,还是无关的伴随因素?
1961年 William Kannel在Framingham研究中首次提出危险因素的概念,以描述与动脉粥样硬化发生有关的因素。显然,危险因素概念的提出和危险因素评估为降低动脉粥样硬化发病率做出了很大贡献。 但是,动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐变动,新的危险因素与日俱增,那些依照人群调查中统计学相关性确立的危险因素,对于动脉粥样硬化发生是因是果还是无关的伴随因素,仍然需要进一步研究。在这众多的危险因素中,除高胆固醇血症外,绝大多数还缺乏单独引发人类动脉粥样硬化晚期斑块的直接证据。就算最具病因条件的高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症,虽然能在动物诱发类似人类动脉粥样硬化病变,但也有30%~50%冠状动脉粥样硬化病人不具有这些传统危险因素。尽管我们可以理解这些危险因素对动脉粥样硬化形成具有协同性而造成个体差异,但同样难以否认动脉粥样硬化的始发病因目前仍然未能确定。
从肇事斑块到易损斑块,如何检测?怎样干预?
动脉粥样硬化的病理学研究目前处在描述状态,这在一定程度上与动脉粥样硬化病变部位的特殊性相关。近二十年来,由于检测技术的改进,介入心脏病学和心血管病理学专家对引发临床事件的肇事斑块进行了详细的观察和描述,Muller于1994年提出易损斑块的重要概念,这是动脉粥样硬化病理学的重大进展,大大促进了动脉粥样硬化临床病理学的研究。 但是由于目前还缺乏一种可接受的方法以检测并跟踪易损斑块的演变过程,所以这些易损斑块,特别是薄帽的纤维粥样瘤(thin cap fibroatheroma,TCFA)至今还很难准确认定,并且易损斑块演变为引发临床事件的肇事斑块的预报性也不易评估,更难有确切的干预措施以减少斑块破裂的危险性。 同样目前还缺少一个可供动态研究的易损斑块破裂的标准动物模型,尤其现有的基因型异常的动物模型,造型时间太短,诱发不出晚期粥样斑块,也很难反映人类动脉粥样硬化的真实性。
动脉粥样硬化斑块消退,能否消退?靶标何在?
由于临床检测技术的改进和对易损斑块的深入研究,如何促进易损斑块消退已成为面临的最大挑战。虽然有关动脉粥样硬化初期病变脂质条纹的可逆性已获普遍共识,但对晚期斑块能否消退仍存歧见。近有学者乐观指出,只要改善斑块周围环境,粥样斑块可以惊人的速度消退,并在实验室研究中取得了一些可喜的结果。 但是临床实际应用中困难重重,问题很多。一是斑块消退程度结果不一,临床可有多大收益争论不休;二是治疗靶标难以确定,以管壁厚薄、斑块大小、减少脂质沉积,还是减少平滑肌细胞增殖和胶原沉着为目标?看法分歧很多;三是界定消退的标准难以掌握。
动脉粥样硬化血管壁细胞凋亡,应该抑制,还是增强?
有关动脉粥样硬化血管壁细胞凋亡的病理学意义一直存有争议。动脉粥样硬化早期,细胞凋亡可能减少细胞成分在内膜的蓄积防止内膜增厚,在进展期凋亡能清除斑块的炎症细胞并减少泡沫细胞形成,泡沫细胞的凋亡促进动脉粥样硬化的消退。但是这些过程本身也带来两种重要的病理变化——坏死脂质核的形成和纤维斑块细胞的减少;同时凋亡加速健康细胞死亡,削弱内皮修复能力,甚至平滑肌细胞凋亡可促进斑块破裂。 可以看出,利用凋亡反应以促进斑块消退或增强斑块稳定性不仅需要区别病变的阶段性,还需要严格的细胞针对性,同时要有一个统一有效的指标以判定评价体内凋亡状况。
动脉粥样血栓形成,怎样启动?如何预报?
1984年Kistle在《新英格兰医学杂志》上首次使用动脉粥样血栓形成一词,用以描述动脉粥样硬化斑块发生不可预测的突然破裂,导致血小板激活和血栓形成的过程。在动脉粥样血栓形成的整个发展过程中:关键的第一步是斑块破裂,重要的变化是血小板激活,中心环节是炎症反应。 相关尸检材料报告表明,70%~80%的冠脉动脉粥样血栓形成发生在动脉粥样硬化斑块纤维帽破裂的部位;20%~30%病例的动脉粥样硬化斑块纤维帽没有破裂,但表面糜烂(erosion)、溃疡(ulcerations)或裂隙(fissuration);另有2%~7%归因于斑块钙化性节结。
(实习编辑:莫雅贞)
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