心力衰竭药物治疗的历史、现状与未来

　　第16届中国南方国际心血管病学术会议于昨天在广州召开了，作为此次会议的重要论坛之一心力衰竭论坛（二）上，我们听到了来自南京医科大学第一附属医院心内科主任李新立教授对心力衰竭药物治疗的历史、现状与未来的解读。

　　“心力衰竭（心衰）是大多数心血管疾病的最终归宿，在过去30年中，尽管心衰的诊治取得了许多进展，但心衰死亡率仍很高。根据中国心血管病报告2011指出，我国目前有心衰患者约420万人；同时随着我国人口老龄化的增加，心力衰竭患者会大幅度增加。因此，摆在中国医务工作者面前的心衰防治工作无疑是一个巨大的挑战，正如美国哈佛大学Braunwald教授所说：心力衰竭和心房颤动是21世纪心血管领域攻克的最后战场。”李新立教授表示。

　　心力衰竭治疗的历史沿革

　　从上世纪50年代起，心衰的治疗方向主要针对血流动力学异常，包括应用洋地黄增强心肌收缩力、利尿剂改善水肿状态及血管扩张剂降低心脏前后负荷。上述“强心、利尿、扩血管”方案有着良好的短期效应，是心衰治疗历史上的突破成就。在此基础上，70年代末又发展了兼有外周血管扩张作用的正性松弛药包括β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，然而结果却表明这类药物虽在短期内可产生即刻的血流动力学效应，但长期治疗时却增加病死率和心衰患病率，某些药物还导致心律失常和猝死增加。随着研究的进展及对心衰疾病认识的深入，90年代以来慢性心衰的治疗方式已有重大的转变，从旨在改善短期血流动力学状态转变为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用“强心、利尿、扩血管”药物转变为神经内分泌抑制剂，并积极应用非药物的器械治疗。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的住院率和死亡率。

　　心力衰竭治疗的现状与研究进展

　　目前，慢性心衰的标准或常规药物治疗包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。然而，为了更有效地治疗心衰、逆转心脏重构、提高患者的生存率，新型药物研究也在不断深入探索中。近几年，已有若干新药相继问世，并进行了众多大规模的临床试验，为心衰的药物治疗带来了新的选择。在新出版的各国指南中，有些新型抗心衰药物得到指南推荐，应用于临床；有些则正在积累更多证据、有些药物经临床证实，未获指南推荐。

　　已获指南推荐治疗药物

　　伊伐布雷定：一种选择性If通道抑制剂，通过与窦房结If通道蛋白结合从而减慢电冲动发放频率从而降低心率。由于心率减缓，舒张期延长，冠脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。SHIFT研究显示，伊伐布雷定组的一级终点事件、死亡率及再住院率均较安慰剂组显著降低，且严重不良反应少，该研究首次证实加强心率控制可使心衰患者获益。该药适用于窦性心律的收缩性心衰患者，在使用了ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然≥70次/分，并持续有症状（NYHA Ⅱ-Ⅳ级），可加用伊伐布雷定（Ⅱa类，B级）。不能耐受β受体阻滞剂、心率≥70次/分的有症状患者，也可代之使用伊伐布雷定（Ⅱb类，C级）。

　　奈西立肽：又称重组人B型利钠肽，是一种近年刚应用于急性心衰治疗的血管扩张剂，属内源性激素物质，与人体内产生的BNP完全相同。奈西立肽通过与血管平滑肌和内皮细胞上的鸟苷酸环化酶受体结合，使第二信使cGMP水平升高而发挥其生理学效应。奈西立肽可扩张静脉和动脉从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加心输出量；同时可促进钠的排泄，有一定的利尿作用；抑制RAAS和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环。推荐用法及剂量首剂2μg/kg静注，继以0.01μg/（kg•min）静滴维持，根据血压和症状调整用量，维持收缩压在110mmHg以上。

　　左西孟旦：作为钙增敏剂通过不同于传统的正性肌力药物的作用机制改善心功能，增强心肌收缩力的同时不增加细胞内钙浓度、心率和心肌氧耗，对心肌氧供需失衡而需要正性肌力药物支持的患者有益。通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白C促进心肌收缩，还通过介导ATP敏感的钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应。其正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激，可用于正接受β受体阻滞剂治疗的患者。左西孟旦不易导致恶性心律失常，不影响心室舒张功能，不增加患者远期死亡率。左西孟旦推荐用法及剂量为10分钟内给予12µg/kg负荷量，继之以0.1µg/kg/min维持，剂量调整范围0.05-0.2µg/kg/min。对于收缩压＜100mm Hg的患者，不需要负荷剂量，可直接用维持剂量，以防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图，以避免血压过低和心律失常的发生。

　　托伐普坦：选择性精氨酸血管加压素V2受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素与肾单位远端的V2受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失。在心衰模型中，托伐普坦只表现出排水利尿作用，不激活交感神经和RAAS系统，显著降低心脏前负荷，而对后负荷和肾功能无影响。推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。EVEREST结果显示，该药可快速有效降低体重，并在整个研究期维持肾功能正常，对长期死亡率和心衰相关患病率无不良影响。对心衰伴低钠的患者能降低心血管病所致死亡率。建议剂量为15mg/日开始，疗效欠佳者逐渐加量为30mg/日，最大至60mg/日。

　　未被指南推荐的新药或标志物

　　阿利吉仑：选择性肾素抑制剂阿利吉仑作用于肾素血管紧张素系统的初始环节，阻断血管紧张素原裂解为血管紧张素Ⅰ，能显著而持久地降低血浆肾素活性，降低血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ的水平，扩张血管。在心衰治疗中，阿利吉仑是否有类似ACEI或ARB的作用，目前仍缺乏证据有待探讨，目前不推荐其作为ACEI/ARB的替代物使用。晚近发表的ASTRONAUT研究显示经住院治疗稳定的心衰患者，出院后一周于心衰用药基础上加用阿利吉仑，结果显示6个月时主要研究终点包括心血管事件、死亡或再住院率没有显著性差异；12月时结果也无明显不同。

　　松弛素：一种双链蛋白质，其结构特征与胰岛素类似，心脏和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持续高表达，循环血中松弛素的水平与心功能障碍的严重程度显著相关。松弛素作用机制包括通过加强NO依赖的舒张效应降低血管张力从而拮抗几种缩血管物质的作用；通过其中枢效应影响机体的摄水以及其对肾功能的调节作用维持血容量平衡；参与脉管系统的重塑。动物及临床研究表明它可产生有益的血流动力学效应和肾脏效应，主要得益于其血管扩张作用，因而在急性心力衰竭中可能发挥治疗作用。pre-RELAX-AHF研究表明松弛素可有效改善症状和临床预后，且不良反应或副作用与安慰剂组无显著差异(5)。RELAX-AHF研究显示在急性心力衰竭的治疗中，与安慰剂组相比，松弛素可缓解呼吸困难，改善其他临床转归，但对再次住院无影响。治疗180天后死亡率风险降低37％，两组患者所有不良事件和严重不良事件的发生率及其类型基本类似。

　　他汀类：两项最近的试验评估了他汀类治疗慢性心衰的疗效，均为中性结果，目前不推荐此类药用于治疗心衰。但如慢性心衰患者的病因或基础疾病为冠心病，戓伴其他状况而需要常规和长期应用他汀类药，仍是可以的。

　　心衰治疗的瓶颈与突破

　　从目前来看，尽管各种新型药物相关研究结果不断发表，但除ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂以外，至今尚无突破性进展。如何寻找心衰治疗的新靶点是目前迫切需要解决的问题，祖国传统医学在治疗心衰方面有着悠久的历史和丰富的经验，并且疗效显著，可以明显改善患者症状、提高其生活质量，符合我国国情和现状。2013年9月我们在JACC发表了对已上市中药芪苈强心胶囊进行的国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究以NT-proBNP水平为主要指标评估芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的疗效，结果表明在标准抗心衰治疗基础上联合应用芪苈强心胶囊可显著降低慢性心衰患者NT-proBNP水平，同时可降低复合终点事件，改善生活质量和心功能，提高LVEF和6MWD。同时证明联合治疗安全。该研究受到国外同行高度评价，已被今年二月发表在JACC”Highlights of the year in 2013 JACC”作为重要亮点之一做了介绍。这为今后我国开展中药以死亡率为主要终点的高质量临床研究起到了示范作用。

　　【专家介绍】

　　李新立，博士，教授，主任医师、博士生导师，南京医科大学第一附属医院心内科副主任。中华心血管病分会心衰学组委员兼秘书，中国高血压联盟常委、江苏省医学会心血管病分会委员、高血压与心衰学组组长。“2007中国心力衰竭诊治指南”写作专家和专家组成员。中国“心肌炎和心肌病诊疗建议”和“肺动脉高压诊疗建议”专家组成员。中国“?-受体阻滞剂专家共识” 写作专家和专家组成员。2009年中国高血压指南修订委员会委员及写作专家。2009年中国急性心力衰竭诊治指南”写作专家和专家组成员。江苏省突出贡献中青年专家。中华心血管病杂志通讯编委、中国循环杂志、中华高血压杂志、临床心血管病杂志、心脑血管病防治、南京医科大学学报等杂志编委。Hypertension特约审稿专家。国家级继续医学教育项目教材“心血管病学”编委。主持国家自然科学基金一项，江苏省自然科学基金及国际高合作项目多项，江苏省卫生厅“十五”攻关一项。江苏省重大科技支撑项目一项。卫生部行业专项基金一项。2009江苏省科技进步二等奖。近5年以通讯作者发表3分以上SCI论文4篇。

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