调脂如棋 进退由谁？

　　单一选择?合纵联横?——制订糖尿病调脂方案

　　2型糖尿病血脂谱有其特殊性

　　血脂组成复杂，其各个成分对血管病变发生发展起着不同的作用。由于受环境、营养状况和药理因素影响，血脂异常在不同的个体、或同一个体的不同时间阶段可能会有很大的差异。血浆内导致动脉粥样硬化的富含apoB的脂蛋白，与具有心血管保护作用的高密度脂蛋白(HDL-C)之间的显著失衡，这一类的血脂异常被称为致动脉粥样硬化血脂异常，是2型糖尿病患者的一个特点。其血脂谱多表现为血浆甘油三酯(TG)增加、HDL-C降低和出现小而密的低密度脂蛋白(LDL-C)，LDL胆固醇浓度通常与正常胰岛素敏感性和无糖尿病人群非常相似。

　　血脂组分与系统性血管病变的关系

　　LDL-C的升高对人体的危害已为人们所重视，临床试验证实每降低LDL 胆固醇浓度一个百分点，冠心病风险也大约降低一个百分点。正如许多流行病学研究所言，LDL 胆固醇的降低和冠心病风险符合对数线性关系。Seviour PW的研究发现：与非糖尿病患者一样，糖尿病患者的LDL-C水平与系统性血管疾病发病率之间呈正相关。

　　TG的升高和HDL-C降低也渐渐为人们所重视，WHO和NCEP都将TG升高和HDL-C降低纳入代谢综合征诊断标准。流行病学研究的荟萃分析证实，血清甘油三酯水平增高是冠心病的一个独立因素，且除了脂蛋白残粒之外，高水平的甘油三酯常常产生小颗粒蛋白，后者也参与了动脉粥样硬化的形成。事实上，在脂类危险因素中，HDL-C水平降低与冠心病风险相关性最高。Framingham心脏病研究显示：HDL-C水平与血管疾病负相关。大量来自流行病学调查的数据也显示HDL-C水平降低是冠心病的一项独立危险因素，且低水平HDL-C与其它致动脉粥样硬化的因素相互关联。体外研究进一步揭示了高水平HDL-C的心血管保护性作用;而新近发现的HDL-C的抗氧化和抗炎作用也能够抑制动脉粥样硬化病变的形成。

　　糖尿病调脂的循证医学证据

　　20多年来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，应用调脂药物治疗可显著降低心血管发病率、死亡率及总死亡率，但专门关注糖尿病患者心血管风险的降脂治疗试验很少。2001年4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)和CARE(the Cholesterol and Recurrent Events)这两项大型研究表明，使用羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可以降低心梗后人群的心血管风险。但这两项研究都没有纳入足够的糖尿病患者(分别为202人和586人)。在没有冠心病的高胆固醇血症男性患者中进行的WOSCOPS研究，也证实了降脂可以减少总体死亡率，其中糖尿病患者人数也不足100人。此后有过糖尿病患者人数超过1000例的试验，多以他汀类为研究对象，为他汀类药物的临床效益提供了明确的循证学证据。相对而言，临床应用已久的贝特类药物，早期仅在赫尔辛基心脏研究中有证据表明：既往没有冠心病的高胆固醇血症患者长期应用贝特类药物治疗，冠脉事件明显减少，但这项研究中只有少量的糖尿病患者，尽管没有单独的意义，但该组人群事件的减少似乎更为明显。近年来只有少数关于贝特类药物治疗的大规模临床试验，已经结束的有：VA-HIT (the Veterans Low HDL Cholesterol Intervention Trail) 试验和BIP (Bezafibrate Infarct Prevention)试验，结果发现基线HDL-C较低，TG较高的患者使用贝特类药物后主要心血管事件的降低程度大于没有血脂异常的患者。另一项与世界卫生组织 (WHO)协作进行的DAIS研究结果显示：微粒化非诺贝特不仅改善2型糖尿病患者的血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。从这些试验不难看出，目前调脂治疗中起着主要作用的是他汀类和贝特类药物。他汀类的疗效在于有效降低了LDL-C的水平，并已被列为调脂的一线用药。但由于糖尿病患者脂质紊乱的特殊性，我们是否有必要采取他汀类以外的治疗措施?

　　与他汀类相比，贝特类药物则主要是降低甘油三酯水平并提高HDL-C，在2005年ADA指南上已强调：用贝特类药物降低TG，升高HDL-C可减少临床已有心血管疾病且伴有低HDL-C而LDL-C接近正常患者的心血管事件;在IDF2005年关于代谢综合征的治疗建议中也指出：贝特类药物可改善致动脉粥样硬化血脂异常的所有组分，也能降低代谢综合征患者的心血管风险。但关于贝特类药物临床防治的研究较少，尽管贝特类药物对于糖尿病患者特殊的血脂有针对性，但还需要更多的，更有力的临床资料来证实其对糖尿病患者的益处何在。

　　FIELD研究——第一个特别关注2型糖尿病患者的贝特类调脂研究

　　微粒化非诺贝特是目前全球应用较广泛的贝特类药物，其临床疗效和安全性已得到广泛认可，对于2型糖尿病患者，不仅可以改善血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。为了进一步验证微粒化非诺贝特对降低2型糖尿病患者心血管临床终点事件的作用，更是为了顺应临床迫切要求，FIELD(微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究，the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)研究迈出了可贵的第一步。研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照设计，这是迄今为止规模最大的一项特别关注2型糖尿病患者的贝特类药物调脂临床研究，研究共纳入50~75岁的有心血管风险的2型糖尿病患者9795名，其中2131名患者既往有心血管病病史，7664名患者无心血管病病史。对这些患者分别应用微粒化非诺贝特200mg或安慰剂进行长达5年的临床研究，比较不同治疗对冠脉及其他血管事件发生率的获益差异。一级研究终点是在计划的治疗期内患者首次非致死性心梗或冠心病死亡的联合发生率;二级终点包括主要心血管事件(冠心病事件、总卒中及其他心血管死亡的联合事件)、总心血管事件(主要心血管事件加冠状动脉和颈动脉血管重建)、冠心病死亡、总心血管死亡、出血性和非出血性卒中、冠状动脉和外周血管重建术、特殊原因的非冠心病死亡率(包括癌症、自杀)和总死亡率。该研究工作在澳大利亚、芬兰和新西兰的63个临床中心进行，其结果已于2005年AHA会议上公布。

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