从平稳性与安全性选择高品质降压药物

　　降压药物能否平稳降压以及是否安全,取决于药物的理化特性和制剂工艺,还必须有循证医学证据支持。

　　降压治疗的平稳性

　　2007年欧洲高血压指南再次推荐使用天服用次就能使降压作用持续小时的药物,因为这种方案能改善患者长期服药的依从性。对于高品质降压药物,则需有更高标准,不仅能小时降压,而且能平稳降压,因为平稳降压可以更好地保护器官,减少事件,控制晨峰血压。

　　短效制剂如硝苯地平普通片不能平稳降压,因为服药后血药浓度很快上升并达到峰值(图),这一峰值通常远远超出有效治疗血药浓度的上限,这时疗效并未增加,而不良反应增加。随后血药浓度较快下降,数小时后降至谷底,不能有效降压,因此需天多次服药。这种血药浓度在

　　天内几次明显波动的状态可激活交感神经系统,增加心血管事件发生危险。上世纪年代中期,有国外专家汇总分析了冠心病患者接受短效硝苯地平治疗的资料,发现这一药物呈剂量依赖性地增加心肌梗死甚至死亡危险。这些专家由此推论所有钙拮抗剂都不安全,掀起了轰动一时的钙拮抗剂风波。经过多年的努力,多项临床试验先后证实了长效钙拮抗剂在高血压及冠心病患者中的安全性,才最终平息了这场风波。但是,短效钙拮抗剂特别是短效或快速释放型硝苯地平,仍不宜用于确诊或疑似冠心病患者。

　　为改善钙拮抗剂的降压平稳性,可采用普通长效药物(如氨氯地平)或短效药物的缓释剂型或控释剂型(如非洛地平缓释片和硝苯地平控释片)。这两类药物都属于长效制剂,但在平稳性方面仍有差别。普通的长效药物服用后血浆浓度峰值仍过高,且仍有明显的峰谷现象(图),但由于其半衰期较长,血浆浓度在达峰后较缓慢下降,可以天给药次。长半衰期的药物还有一个潜在的问题,由于它在体内消除缓慢,因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积,进而不良反应增多。缓释制剂通过工艺设计,可以使血药浓度的峰值处在有效治疗区域内(图),减少了峰值浓度过高带来的不良反应。但是,缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式,血药浓度在达峰后即缓慢下降,也有峰谷现象,且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。

　　控释制剂的药代动力学属于零级释放,即口服后能按要求以恒定或接近恒定的速率缓慢释放药物分子,使血药浓度在规定时间内保持高度稳定(图)。例如,硝苯地平控释片采用精准的激光打孔技术,使每一粒药片的小孔直径完全相同。服用后,药片内的硝苯地平微粒只能通过唯一的小孔释出,单位时间内释放出来的硝苯地平分子数量几乎完全相等,使血药浓度能在长时间内保持恒定或接近恒定,事实上已经不存在“半衰期”。因此,硝苯地平控释片能够真正做到平稳降压,且长期使用体内无蓄积,减少了不良反应。

　　硝苯地平控释片降压平稳性良好的证据至少来自方面。

　　首先,在常用的几种长效钙拮抗剂中,硝苯地平控释片的谷/峰比值(T/P

　　ratio)最高。长效降压药物的谷/峰比值应该>50%。谷/峰比值越接近100%,说明药物在小时内的降压作用越平稳。从图中可见,使用硝苯地平控释片时收缩压和舒张压的谷/峰比值都接近100%。氨氯地平的相应谷/峰比值分别为3%和%,非洛地平缓释片的谷/峰比值更低。

　　其次,在常用的长效钙拮抗剂中,硝苯地平控释片的平滑指数(SI)最高。对于长效降压药物,要求SI>1.0,SI越高,药物降压效果越平稳。从图中可见,使用硝苯地平控释片时收缩压和舒张压的SI均超过.70,远远高于缬沙坦、氨氯地平或非洛地平。

　　第三,硝苯地平控释片能更好地控制晨峰血压。最近发表的日本i-TECHO试验显示,硝苯地平控释片降低晨峰血压优于氨氯地平,治疗后两组患者的平均晨峰血压分别降低到/80

　　mmHg和/81 mmHg(P<0.05),再次证实了硝苯地平控释片平稳控制小时血压的益处(图)。

　　降压治疗的安全性

　　如前所述,1995年发生了钙拮抗剂风波,使各种钙拮抗剂都蒙上了不安全的阴影。随后多年中,在高血压领域中人们采用几种长效钙拮抗剂进行研究,证实了钙拮抗剂治疗高血压患者的安全性和益处。例如,在大规模的INSIGHT研究中,降压幅度相同的情况下,硝苯地平控释片减少主要心血管事件的益处与利尿剂相当,可使高血压患者的心脑血管事件发生率比预期值降低%。ACTION研究是第一项、也是迄今为止仅有的一项在慢性冠心病患者中评价长效钙拮抗剂安全性的大规模随机临床试验,结果显示,硝苯地平控释片长期治疗不增加心肌梗死或死亡率,能显著减少脑卒中、心绞痛住院、新发心力衰竭和冠状动脉血运重建。对于合并高血压的慢性稳定性心绞痛患者,能显著减少主要心血管病事件。ACTION研究结果使钙拮抗剂全面摆脱了被怀疑的困境。在这场长达多年的保卫钙拮抗剂的战役中,人们依靠循证医学的手段来澄清事实,多项临床试验对此做出了不同程度的贡献,ACTION研究是其中最后、也是最重要的决胜之战。

　　ACTION研究结果发表之后,长效钙拮抗剂的治疗地位稳步上升。我国的慢性稳定性心绞痛治疗指南指出:长期应用长效钙拮抗剂的安全性在ACTION以及大规模降压试验ALLHAT及ASCOT中都得到了证实。根据ACTION研究的结果,我国的心绞痛指南提出长效钙拮抗剂可作为抗心绞痛的初始治疗药物。年版的欧洲高血压指南同样肯定了长效钙拮抗剂的安全性,并且给二氢吡啶类钙拮抗剂增加了治疗左室肥厚和冠状动脉粥样硬化等新的优先适应证。可以预测,长效二氢吡啶类钙拮抗剂将会得到更为广泛的临床应用。

　　高科技为硝苯地平控释片护航

　　有人认为硝苯地平控释片与短效硝苯地平没有什么差别,因为控释片的成分还是硝苯地平分子。这些想法太有错了!众所周知,硝苯地平降压作用强大、抗心绞痛效果良好,但是短效制剂的半衰期太短,需要天服用几次,血药浓度波动大,容易引起不良反应。这两个缺点削弱甚至抵消了硝苯地平的治疗益处。硝苯地平控释片是高科技的产物,通过精确激光打孔等独特的尖端技术达到药物的恒速释放,从而一举克服了短效硝苯地平的两个缺点,使得硝苯地平控释片不但具有强大的降压作用和抗心绞痛效果,且天次使用有效,不良反应很少,降压最为平稳、安全记录良好。大规模随机临床试验充分证实了硝苯地平控释片有效减少高血压及冠心病患者心脑血管事件的临床益处。

　　不要轻视高科技的力量。与古人相比,现代人还是只有两条腿,但是只要乘上飞机,我们就可以日行万里。小小一片硝苯地平控释片,却体现了“科学技术是生产力”的魅力。高科技的护航,使硝苯地平控释片成为平稳性和安全性俱佳的真正高品质降压药物,成为临床治疗高血压和慢性稳定性心绞痛的首选药物之一。

（实习编辑：吴伟棋）

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