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一文梳理:肺动脉高压的靶向治疗药物

2020-03-24 00:55:18医脉通
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核心提示:肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺动脉压力进行性增高,伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病,通常会导致右心衰竭甚至死亡。在靶向药物应用前,PAH患者的预后极差,存活时间较短。靶向药物的应用大大改善了这一状况。今天,我们就来汇总一下治疗PAH的靶向药物。

  目前,在世界范围内有几种药物被批准用于PAH的治疗:内皮素受体拮抗剂波生坦(Tracleer)、安立生坦(Ambrisentan)和马昔腾坦(Macitentan);磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非(Sildenafil)和他达拉非(Tadalafil);可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱(Riociguat);前列环素类似物贝前列素(Beraprost)、依前列醇(Epoprostenol)、伊洛前列素(Iloprost)和曲前列尼尔(Treprostinil);前列环素受体激动剂司来帕格(Selexipag)。目前波生坦、安立生坦、马昔腾坦、西地那非、他达拉非、吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔及利奥西呱、司来帕格等已在中国上市。

  1

  内皮素受体拮抗剂

  内皮素受体拮抗剂类药物可通过阻断内皮素受体,抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程,起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。值得注意的是,内皮素受体拮抗剂有潜在的致畸作用,服用此类药物时应严格避孕。

  (1)波生坦

  波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂,可同时拮抗内皮素A和B受体。2002年,波生坦正式在欧洲批准上市。研究证实,波生坦可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标,提高运动耐量,生活质量和生存率,推迟临床恶化的时间。欧美指南均推荐波生坦作为心功能III级PAH患者的首选治疗。

  目前波生坦已在我国上市,适应证为特发性PAH以及硬皮病相关PAH,成人的推荐剂量为62.5-125 mg,每日两次。

  然而,波生坦使用或可导致肝脏酶学指标升高(发生率为6%-10%),建议患者在治疗期间进行肝功能监测。如转氨酶增高≤正常值高限3倍,可以继续用药观察;3-5倍之间,可将剂量减半或暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后再次使用;5-8倍之间,暂停用药,每2周监测一次肝功能,待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药;>8倍时,需立即停药,终生不再考虑重新用药。

  (2)安立生坦

  安立生坦是一种高选择性内皮素A受体拮抗剂,可通过ET-1阻断ETA活化,减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖,增加肺动脉血流量。FDA批准其应用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的PAH患者,以改善运动能力和延缓临床恶化。2011年,安立生坦已在国内获批上市。

  在成人患者中,安立生坦的起始剂量为5 mg,每日1次(空腹或进餐后口服);如果耐受则可考虑调整为10 mg每日1次。此外,最好固定在每天的某个时间服用,服药时不要碾压或咀嚼药片。

  与其他内皮素受体拮抗剂相比,安立生坦的肝损伤风险较低,无需常规监测肝功能。常见不良反应为外周水肿,多数患者为轻-中度,仅1.6%的患者长期服用会发生重度的外周水肿。

  (3)西他生坦

  西他生坦是一种口服的选择性内皮素受体A拮抗剂。由于这种药可能引起肝损伤(严重时可致患者死亡),2010年12月10日,美国辉瑞制药有限公司宣布西他生坦紧急撤出市场,并停止对该药开展的所有临床试验。

  (4)马昔腾坦

  马昔腾坦是一种新型的双重内皮素受体拮抗剂,可用于PAH的治疗,以延缓疾病进展。2013年10月,马昔腾坦经FDA批准上市,是首个获批用于PAH的口服制剂。批准剂量为10 mg/次,每日一次,口服给药。2017年10月,马昔腾坦在我国上市。

  SERAPHIN Ⅲ期研究结果发现,马昔腾坦可显著降低PAH患者的发病率和死亡率。有研究证实,马昔腾坦用药超过2年可有效减缓疾病进展,包括减缓运动能力下降、PAH症状恶化或需要的其他PAH药物治疗。

  另外,马昔腾坦的耐受性较好,常见副作用为贫血,用药过程中需严密监测血常规,无需常规监测肝功能。

  2

  5型磷酸二酯酶抑制剂

  5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、伐地那非及他达拉非)可通过抑制5型磷酸二酯酶,增加胞内环磷酸鸟苷水平,实现肺动脉扩张。

  (1)西地那非

  西地那非首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂,且安全性和耐受性均较好。2005年SUPER研究显示,西地那非可改善PAH患者的活动耐量,及WHO功能分级。西地那非的药代动力学稳定性较差,半衰期短,目前推荐的成人剂量为20-80mg,每日3次。

  西地那非的常见不良反应主要源于其血管舒张作用(如头痛、潮热和鼻衄)和对其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用(肌肉疼痛和视觉障碍)等。上述不良反应往往为轻-中度,且具有剂量依赖性,绝大部分患者可逐渐耐受。

  (2)他达拉非

  他达拉非是目前获批的唯一一种5型磷酸二酯酶抑制剂长效制剂,推荐剂量为40 mg,一日一次。多项随机对照试验证实,他达拉非可显著改善PAH患者的运动耐量、症状、血流动力学参数和到达临床恶化的时间。

  他达拉非的不良反应较轻,多与血管舒张相关,如头痛、面色潮红、鼻出血等。

  (3)伐地那非

  伐地那非(Vardenafil)也是一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂,其可用于勃起功能障碍及PAH的治疗。研究证实,伐地那非可有效改善PAH患者的运动耐量、心功能分级及血流动力学指标。目前伐地那非推荐的治疗剂量为5 mg,每日一次,持续2-4周后加量为5 mg,每日两次。

  伐地那非的耐受性良好,不良反应与西地那非类似,多为轻-中度,常为一过性,如头痛、眩晕、颜面潮红、头痛等。

  3

  可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

  利奥西呱是首个可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂,能激活鸟苷酸环化酶,促进环磷酸鸟苷合成,从而抑制PAH的进展。2013年,FDA已批准其用于治疗PAH和不宜手术的慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH)患者,现已在我国上市。研究显示,其在治疗结缔组织病相关PAH和手术纠正后的先天性心脏病相关PAH中的疗效和安全性均良好。

  在成人中的起始推荐剂量为1 mg,每日3次,之后根据患者耐受性以每2周0.5 mg的剂量逐渐向上滴定,直至最大剂量2.5 mg,每日3次。

  利奥西呱的常见不良反应:消化道症状(恶心、呕吐、腹泻)最为常见(49%),约9%的患者出现低血压,6%的患者出现咯血。大多数患者不良反应为轻-中度,约11%的患者因无法耐受而停药。

  另外,利奥西呱禁止与特异性5型磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、他达拉非或伐地那非)或非特异性PDE抑制剂(如双嘧达莫或茶碱)、硝酸甘油等联合应用,既往反复咯血者慎用。

  4

  前列环素类药物

  前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂,是最早用于PAH的靶向治疗药物。目前,已有大量临床试验证实前列环素类药物可改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离及血流动力学指标;且该类药物可显著提高重度PAH患者的生存率。

  (1)依前列醇

  依前列醇是首个人工合成的前列环素类似物,半衰期短(3-5min),需要应用持续输注装置通过深静脉持续泵入。推荐的起始剂量为2~4 ng/(kg·min),随后根据患者的反应逐渐加量,目标剂量一般为20~40 ng/(kg·min),最高剂量可达100 ng/(kg·min)以上。静脉依前列醇在各类PAH患者中的疗效均较好,是目前WHO心功能Ⅳ级PAH患者的首选治疗药物。

  依前列醇的严重不良反应主要包括输送系统异常、局部感染、导管阻塞和败血症;剂量过高时还可发生头痛、低血压、恶心和腹泻等相关症状。另外,由于依前列醇的半衰期极短,突然停药可能出现病情加重、恶化甚至死亡。因此,应避免突然停药,以免造成反跳现象。

  (2)伊洛前列素

  伊洛前列素是一种化学性质相对稳定的前列环素类似物,半衰期较短(20-25min),起效快,可选择性地作用于肺血管。该药物可静脉注射,也可雾化吸入。由于吸入伊洛前列素起效快速(2~5 min),不仅可作为急性肺血管扩张试验用药,也可用于PAH危象的抢救。静脉泵入伊洛前列素可用于治疗严重右心衰竭的PAH或CTEPH患者。

  国内经验表明,该药可快速降低PAH患者的肺血管阻力,升高心排血量。研究显示,长期应用伊洛前列素能够将PAH患者的2年生存率改善至87%,而且不良反应较轻,耐受性良好。《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》建议,伊洛前列素成人的吸入剂量为10~20 μg/次,每6h一次。静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入剂量为0.5-4 ng/(kg?min)。

  伊洛前列素常见的不良反应包括面部潮热、下颌疼痛、低血压和咳嗽(气道高反应状态)。

  (3)曲前列尼尔(曲前列环素)

  曲前列尼尔是一种人工合成的前列环素类似物,在室温下相对稳定,且半衰期较长,可改善既往无背景治疗PAH患者的运动耐量。曲前列尼尔有多种剂型,可通过皮下或静脉持续注射,也可通过吸入或口服给药。皮下注射推荐的起始剂量为1~2 ng/(kg·min),之后根据患者反应逐渐加量,目标剂量为一般20~80 ng/(kg·min)。

  皮下注射的常见不良反应为输注部位疼痛、消化系统症状、面部潮热和头痛等。在发生明显不良反应的患者中,可考虑减缓加量速度,并适当进行对症治疗。静脉注射时,或可有发生中心静脉感染的风险。

  (4)贝前列素

  贝前列素是首个口服的前列环素药物,理化性质稳定,半衰期60min,空腹吸收迅速,30min后达峰浓度。成人口服剂量为40-120μg,每日4次。目前该药仅在韩国和日本获批用于PAH临床治疗。

  多中心、随机对照研究已证实,口服贝前列素可在用药后3~6月内将PAH患者的六分钟步行距离提高22~31m。另有研究显示,口服贝前列素能有效改善CTEPH患者的心功能状态,并能降低肺动脉压力和肺血管阻力,显示出其在治疗PAH中的积极作用。但目前贝前列素治疗PAH的长期疗效尚不明确,需得到进一步循证医学证据支持。此外,贝前列素作为一种价格相对低廉的药物,可作为PAH联合治疗策略中的一部分。

  (5)司来帕格

  司来帕格是一种口服、选择性前列环素IP受体激动剂,可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张,并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究显示,司来帕格可显著改善PAH患者的血流动力学参数,包括肺血管阻力和心指数,药物耐受性较好。

  司来帕格的半衰期为0.7-2.3h,目前成人的推荐剂量为200 μg,每日两次,每周增加200μg到最大剂量1600 μg/次,每日两次。

  该药物以胃肠道代谢为主,少量可经肾脏代谢。目前,不建议有严重肝肾功能损伤的患者使用此药。不良反应主要为头痛和消化系统症状。

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