充血性心力衰竭患者中利尿剂应用相关问题

　　专家介绍：

　　丛晓亮

　　上海长征医院心内科副主任医师，2009年毕业于第二军医大学临床医学系。

　　一直从事冠心病临床及基础研究工作。先后获聘中国医师协会中西医结合医师分会第二、三届心血管病学专家委员会委员，第一、二届上海市中西医结合学会脑心同治专业委员会青年委员。中国南极科学考察队保障医生，极地医疗方案咨询专家组成员。常年作为国家医疗队组长，参与多次重大保障任务。在国内外重要学术期刊发表论文多篇。目前承担国家自然科学基金2项，另参与6项国家及省部级基金，总资助强度近400万。负责科室研究生，轮转医生，进修生以及多国留学生临床带教工作。参编专业书籍3部，教材4部。

　　过去20年间抗心力衰竭药物治疗发生了根本性变化。主要体现在在循证医学理念指导下神经内分泌抑制剂的应用，而传统的正性肌力药和一般扩血管药的地位急剧下降。利尿剂一直是心力衰竭治疗的基石性药物，用于缓解水肿症状及改善预后。目前心力衰竭其他药物治疗证据大多来源于大型临床试验，但是对于利尿剂来讲情况有点例外，利尿剂用于治疗心力衰竭已经有相当长的历史，但是出于伦理学顾虑而缺乏前瞻性、随机、长期随访的临床试验，袢利尿剂应用证据级别较低，主要来自于专家意见或共识。近年一些回顾研究表明，除了增加尿排出量，袢利尿剂对改善HF患者生存率并无实质性益处，如应用不当反而可能增加病死风险。因此，抗HF治疗时必须重视袢利尿剂的科学、合理应用，尽量避免其不良反应。

　　心力衰竭常用的利尿剂多为袢利尿剂，临床上常用的有呋塞米、托拉塞米及布美他尼。此类利尿剂与髓袢升支粗段细胞表面的钠钾氯共转运体（NKCC2，介导钠氯重吸收）结合，同时还抑制致密斑处的同种转运体，刺激肾素分泌，抑制球管反馈。袢利尿剂除与NKCC2结合，还与另一种异构体NKCC1结合，后者广泛于全身各部位。袢利尿剂所导致的血管扩张反应以及耳毒性与袢利尿剂抑制相应部位的NKCC1有关。此外，NKCC1抑制也可介导肾素及血管紧张素Ⅱ的分泌。袢利尿剂对与肾脏及血流动力学的影响较为复杂，一方面激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，直接扩张血管。同时还增加前列腺素分泌及近曲小管内压力。利尿剂效应同时还与给药途径、剂量、应用时程及合并疾病相关。大剂量利尿剂即可升高亦可降低血压及心输出量，降低肾血流，预测利尿剂对于一个患者究竟产生何种效应较为困难。

　　袢利尿剂吸收后绝大多数（＞90%）与血浆蛋白结合。因此袢利尿剂不能通过肾小球直接滤过进入小管液中，而依赖于近曲小管有机阴离子转运体及多种耐药相关蛋白-4的主动分泌。非甾体类抗炎药及内源性利尿阴离子可与上述转运体结合，从而抑制袢利尿剂的作用。

　　袢利尿剂有着明显的剂量-效应曲线，在达到一定剂量时效应便不再增加。因此，此类药物也被称之为“阈值药物”。但是在临床应用中也发现超过“阈值”的大剂量袢利尿剂仍会带来其效应的增加。口服呋塞米的生物利用度大概在50%（10-90%），食物也影响呋塞米的吸收，降低其峰值浓度。同样剂量的呋塞米静脉给药其效应是口服的2倍。对于需要较高药物浓度的情况，如急性失代偿性左心衰竭，静脉给药相较于口服途径更为有效。胃肠水肿以及十二指肠血流减低使口服药物吸收减慢，从而降低峰浓度以及增加利尿剂抵抗的可能性。

　　布美他尼及托拉塞米是另外两种袢利尿，相较于呋塞米具有更高及更持续的生物利用度（＞90%），呈现一种非吸收依赖性的药代动力学特征，静脉与口服对于这两种利尿剂来讲生物效应差异不大。上诉两种利尿剂吸收充分，其中托拉塞米具有更长半衰期（6h，呋塞米2.7h，布美他尼1.3h）。虽然更长的半衰期意味着更长的作用时间，理论上托拉塞米应更为有效。但此种推论缺乏相关数据支持。有限数据显示托拉塞米较呋塞米可降低再入院发生率。

　　袢利尿剂治疗的最终目的并非简单的增加钠氯排出量。短期内是水钠负平衡，长期是降低细胞外液体量。在给予袢利尿剂后数小时内，尿中的钠氯排泄明显增加，但随之而来的钠排泄量明显降低，称之为“利尿剂后钠潴留”。为达到负钠平衡，24小时内钠摄入量要小于排出量。如果心衰患者未能控制钠摄入量，“利尿剂后钠潴留”现象会抵消利尿剂的排钠效果。因此，钠摄入量、药物半衰期及给药间隔对于心衰患者都均有重要作用。

　　当细胞外液体容积降低，会产生另一种适应性效应的产生。随着细胞间隙液体量的降低，利尿剂的利尿效应会减低，称之为“刹车现象”。此现象可能与机体交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活及肾单位重构相关。某些持续性充血患者在利尿剂应用时未能观察到“刹车现象”，长时间的利尿剂应用会导致细胞外间隙液体的浓缩，这可能导致利尿剂抵抗的发生。

　　目前心力衰竭指南中关于利尿剂应用推荐等级为Ⅰ类，然而证据级别为B或者C，反应了证据的不足。此外，大剂量利尿激活RAAS系统及交感神经系统，可能导致不良后果。因此，对于大剂量利尿剂仍存在争议。2010年公布了DOSE研究结果，该研究对不同剂量呋塞米治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF)患者的安全性和有效性进行了评估。共308例ADHF患者随机录入静脉推注 Q12h、持续静脉滴注组或者1倍口服量、2.5倍口服量组。48小时后患者可以根据临床需要改为口服利尿剂、或加大50%剂量。有效性主要终点为72小时以视觉类比量表(VAS)进行评估，安全性主要终点为72小时肌酐的变化。两种剂量以及两种给药方式在整体症状改善、肾功能影响方面无差异。持续输注给药方式在体重丢失、尿量等二级终点方面并无优势。而高剂量组在尿量、体重丢失和症状缓解方面效果较差，并有短时的肌酐水平改变。有意思的是对试验中结果分析显示，初始血清肌酐增高意味着更好而非更差的远期临床预后。也有其他数据显示对于真正有效消除水肿的心力衰竭患者，肾功能的下降并不意味着更差的临床预后。此外试样中大剂量利尿剂组（2.5倍口服剂量）与低剂量（1倍口服剂量）组相比，肾素-血管紧张素-醛固酮的激活并不明显。尽管某些观察性研究显示高剂量利尿剂可导致死亡率的增高，但是DOSE研究显示高剂量的利尿剂可能治疗急性心力衰竭的一种合理方法。

　　尽管肾钠潴留是心力衰竭的重要决定因素之一，但是低钠血症意味着更差的临床预后。加压素-2受体抑制剂，他伐普坦拮抗抗利尿激素并增加自由水排出量。EVEREST是关于他伐普坦的一项大型临床研究，主要用于评估他伐普坦对住院心衰患者的疗效，结果显示他伐普坦相较于安慰剂未能在远期临床预后方面显示更多优势，尽管在早期应用时观察到较理想的容量控制及症状改善。在另几项小型研究中，他伐普坦用于治疗低钠血症的心力衰竭患者，也未能显示在症状改善及临床预后方面的优势。

　　低肾血流时心力衰竭患者另一特征，其减少钠滤过量，增加钠重吸收，并减少近曲小管利尿剂的分泌。低剂量多巴胺可增加肾血流量以及钠排泄，可能增强袢利尿剂的利尿效应。奈西立肽也具有相关类似效应。ROSE-AHF研究对比了两类药物在心力衰竭患者中的应用。360名患者被随机分配至呋塞米+低剂量多巴胺（2ug/kg/min）、呋塞米+奈西立肽（0.005ug/kg/min）以及安慰剂组，观察72小时内复合初级终点事件以及胱抑素C水平。发现两者与安慰剂组不存在显著差异。而且低剂量多巴胺还可导致明显的心动过速。后期分析显示多巴胺可能增强左室渗血分数降低的心力衰竭患者的利尿效果并改善临床预后。

　　心力衰竭患者几乎均接受RAAS系统阻断剂治疗，但是醛固酮逃逸现象仍较为普遍。安体舒通常用于左室收缩功能不全的心力衰竭患者，且均是低剂量使用（25mg/d）。ATHENA-HF实验主要观察大剂量安体舒通对于心力衰竭患者作用，360例患者被分配至高剂量（100mg/d，共96小时）及常规剂量组。观察一级终点（NTpro-BNP水平）及二级终点（症状及水肿改善），大剂量安体舒通未观察到明显改善。而且二组血钾水平也无明显差异，意味着安体舒通不能充分阻断盐皮质激素受体。

　　利尿剂抵抗定义为在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态，其在心衰患者中的发生率约为1/3。肾单位重构可能与利尿剂抵抗相关，袢利尿剂抑制髓袢升支粗段钠重吸收的同时还激发了远段肾单位节段对钠的重吸收，长时间袢利尿剂可导致肾小管重构，远曲小管增生。机制与醛固酮水平增高刺激远曲小管增生，远曲小管内液及溶质增加相关。噻嗪类利尿剂作用于远端小管钠氯共转运体。因此在此种情况下联合多种利尿剂可能对改善利尿剂抵抗有一定作用，称之为序贯性肾单位阻滞。最常用的联合用药是袢利尿剂联合噻嗪类药物，可以全剂量方式增加（50-100mg/天双氢克尿噻，10mg/天美托拉宗）。

　　体外超滤是另一种有效的清除水钠潴留的方法，且对RAAS系统的影响较小，相较于利尿剂可降低再入院率。相关研究比较体外超滤及利尿剂，发现超滤在消除水肿方面与利尿剂无明显差异，而且增加肾功能不全发生率以及超滤相关并发症的产生。目前超滤仅推荐用于心力衰竭合并肾功能衰竭的患者。

　　合理的利尿治疗是治疗心力衰竭的基础。对于利尿剂药效学及药代动力学的了解能促进利尿剂安全有效利用。目前的基础及临床研究提示了更有效安全的信息，具有重要的治疗价值。

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