显微镜下的魅影 ——走近血栓性微血管病

　　有时候

　　一件小事会改变一个人的命运

　　正如毛细血管里那些不起眼的小小血栓，会让你讶异于她的威力，愤恨于她的恶毒。

　　故事应该从1924年的那个16岁女孩说起。

　　那一年，纽约Beth Israel 医院的医生Moschowitz收治了一个面色苍白、极度虚弱的女孩，发着40度的高热，有关节痛和广泛的皮肤淤斑。女孩随后出现了消化道出血、肢体和面部偏瘫，4天后因肺水肿不幸去世，对患者组织标本的显微镜检查发现了广泛的毛细血管和微动脉的透明血栓，而正是这些小小的血栓，造成多系统受累并夺走了女孩的生命。

　　第二年，Moschowitz在Arch Intern Med杂志发表了他的病例报告——《急性发热多色性贫血伴微动脉和毛细血管透明血栓：一种新的疾病》，这是对血栓性微血管病（TMA），更确切地说，是对其中血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的最早描述。

　　此后，类似的病例逐渐被报道，医生们开始认识这种复杂多变而本性狰狞的疾病。

　　TMA走进了医学的历史舞台

　　TMA的命名和分类始终是个有争议的话题，在争论了很多年之后，医学家们决定把TMA分为原发性和获得性。

　　因为TMA的发生离不开遗传和环境因素的共同作用，这两类TMA分享了类似的发病机制，比如补体调节异常、血管性血友病因子水解蛋白酶13（ADAMTS13）活性异常、出凝血途径异常、代谢途径异常等等。

　　到目前为止，溶血尿毒综合症（HUS）和TTP仍然被认为是TMA的主要类型。也许每个医学生都背过这些名词解释。

　　HUS典型三联征：微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾衰竭。

　　TTP五联征：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、肾衰竭、神经系统症状和发热。

　　HUS多见于儿童，由产志贺毒素的大肠杆菌感染引起，往往伴随肾脏损害。而TTP则多发于成人，与ADAMTS13的缺陷密切相关，常常影响神经系统和循环系统。

　　请记住ADAMTS13这个名字怪异的分子，在TTP中，这种金属蛋白酶是微血栓诱发血案的幕后黑手。有着贵族名字的血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）是生理止血过程的重要成员，由内皮细胞和巨核细胞生成，可以促进血小板聚集以及其在血管损伤部位的粘附。

　　ADAMTS13是vWF的天然宿敌，可以切割聚合的大片段vWF成为小片段，从而拮抗微血栓的生成。所以，由于先天基因缺陷或者后天自身抗体的存在，从而造成ADAMTS13的活性丧失是TTP发病的重要原因。

　　获得性TMA可以被各种原因所诱发，比如感染、妊娠、手术、移植、肿瘤、药物、风湿病等等。因此，在儿科、产科、血液科、风湿科、ICU，医生们都会和TMA不期而遇。

　　而对于风湿科医生来说，系统性红斑狼疮、系统性硬化和抗磷脂抗体综合征是继发TMA的主要疾病。

　　无论时光和分类如何变迁，对于这个得名于病理的综合征而言，微血管的血栓形成仍然是TMA的核心，各种原因造成的血管内皮损伤则是TMA的始动因素。

　　白细胞粘附，补体活化，vWF多聚体诱发微血栓的大量生成，损伤脏器。患者表现为疲劳、发热、紫癜，可以出现多变的神经系统症状比如头痛，失语，复视、麻木、一过性局灶性神经异常等。

　　同时，患者外周血可以检测到红细胞和血小板显著降低，血涂片破碎红细胞明显可见（>2%），因为溶血是非免疫性的，因此直接Coombs实验常常是阴性的。血清中LDH和间接胆红素升高，并可以出现蛋白尿，血尿，肌酐升高和其他的脏器损伤。

　　光镜下表现，HE染色：黄色箭头：肾小球毛细血管腔内红细胞碎片；绿色箭头：毛细血管腔内充血及红细胞淤积；黑色箭头：肾小球毛细血管腔狭窄、闭塞

　　微血栓的星星之火终成燎原

　　治疗的及时性将决定患者的预后

　　TMA的治疗需要根据病因来进行。在儿童HUS中，支持治疗是主要的手段。而对成人的TTP而言，血浆置换的重要性毋庸置疑。

　　在血浆置换（PE）用于TTP的治疗之前，患者病死率可达到90%，PE则把死亡率降低到10%～20%。获得性TTP往往是由于机体产生了ADAMTS13的抗体，造成这种酶的失活或者清除增加，从而失去了对微血栓形成的抑制。

　　因此，PE不仅可以补充大量ADAMTS13，并有助于清除抗ADAMTSl3抗体或大分子vWF。患者对于PE的应答率在30%～80%之间。在初治有效的患者中，血象的改善较肾功能的改善更为多见。不能进行PE的患者，可以用血浆输注进行代替。

　　当患者临床症状缓解，血清乳酸脱氢酶（LDH）下降，血小板渐渐恢复，可以考虑停止PE。因为TTP的治疗是高度个性化的，没有专家能给出调整治疗方案确切的时间建议，必须根据病人的具体情况作出决策。在此过程中，血小板的输注往往是禁忌的，而对于那些累及肾脏的TTP，肾脏活检可能会加重疾病的进展，需要医生慎重的决定。

　　同时，解铃还须系铃人，原发病的治疗也十分重要。在风湿病患者继发的TTP中，糖皮质激素和免疫抑制剂是常常使用的药物。靶向B淋巴细胞的利妥昔单抗，在TTP的治疗中写下了浓墨重彩一笔，可以明显降低复发率，延长疾病的复发时间。而号称“史上最贵”生物制剂的补体C5靶向的依库珠单抗，为那些补体通路相关的难治性TMA带来了希望。

　　后记

　　我们知道TMA的起点，可以探寻她的前世，却无法预测她的终点。患者的治疗反应和远期预后评估，新的生物制剂的寻找，仍然是医生们关注的话题。

　　当微血管里那个小小血栓诞生的时候，就注定我们将和疾病开始一场永无休止的战斗。而基础研究和临床研究中每一个小小的进展，也将改变无数患者的命运。

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