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“强力降脂”,降低 or 增加卒中事件?

2019-09-09 00:58:41医学界
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核心提示:近日,《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南》正式公布,医学界心血管频道再次邀请周鹏老师执笔,为读者奉上这篇“深度解析”!


  “后他汀时代”,“他汀  +  依泽替米贝”、“他汀  +  PCSK9抑制剂”和“他汀  +  依泽替米贝  +  PCSK9抑制剂”把我们带进了“狂飙突进式”降脂时代。

  众多的证据一致表明,目前“狂飙突进式”的降脂运动也带来了降脂治疗的“狂飙突进式”的包括降低卒中在内的降低主要不良心血管事件(MACE)相对得益。但目前也有研究资料表明:降脂目标已经进入了“增加出血性脑卒中风险”这个区间(<1.8 mmol/L,70 mg/dL)……如何看待“强力降脂新时代”上空“出血性脑卒中”这朵飘忽的、目前还不定的乌云?

  我们再次邀请美国华裔心脏协会(CNAHA)公共健康教育部部长、北京明德国际医院内科主任周鹏教授与大家一同深入探讨、剖析这个焦点问题,欢迎各位同道留言、争鸣和指正。

  01

  降脂治疗新时代

  沿袭并发扬了2017年美国临床内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)指南建议的LDL-C 1.4 mmol/L(55 mg/dL)目标值,作为全球影响力最大的心血管专业领域内的盛会之一,2019 欧洲心脏心脏协会科学年会上发布了欧洲心脏协会和欧洲动脉粥样硬化协会(ESC/EAS)最新的血脂管理指南。

  该指南对在2年内经历第二次血管事件(无需与第一次事件同类型)的患者、对极高危心血管风险的患者(无论是二级预防还是少有的一级预防),开启了降脂治疗(降低LDL-C)的1.0 mmol/L(40 mg/dL)或1.4mmol/L(55 mg/dL)新时代,这是欧洲新血脂指南的重中之重(见下图)。

  一向以稳健而著称的ESC/EAS在其新血脂管理指南中指出:

  在高于1.0 mmol/L(40 mg/dL)的水平上,LDL-C的降低幅度没有下限。

  ——“The Lower, The Better”;

  ——我们进入了降脂(LDL-C)治疗目标值1.0 mmol/L(40 mg/dL,严格地说是38.67 mg/dL)新时代。

  几天前,与2019 ESC/EAS新血脂指南同步发布的ODYSSEY OUTCOMES最新分析结果也表明,他汀基础上加PCSK9抑制剂治疗后达到极低LDL-C水平的ACS患者(n=525)临床结局更佳:应用他汀基础上加PCSK9抑制剂后,极低LDL-C水平组(LDL-C≤15 mg/L,0.39 mmol/L)较对照组(n=1675)显著降低了MACE(包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和因不稳定型心绞痛住院)风险达29%(见下图)。与对照组相比较,极低LDL-C组副作用未明显增加。

  事实上,最近几年FOURIER 和ODYSSEY研究系列汇总分析结果已经陆续表明:

  随访2年或更多时间内,LDL-C低到0.65 mmol/L(25 mg/dL)或0.39 mmol/L(15 mg/dL)的亚组甚至极少数低到0.22 mmol/L(8 mg/dL)以下的患者中,除降低MACE的进一步得益外,急性不良反应事件发生率无明显增加。

  以上证据和结果,会促使在有多种危险因素的人群中,推荐更积极的胆固醇降低目标值。

  日益下调的血脂干预目标值,也引起了人们的担忧:越来越低的降脂治疗目标值,安全吗?

  02

  “降脂新时代”上空有朵飘忽不定的乌云

  最近,降脂治疗的新时代上空,飘来了一朵飘忽不定的乌云——过度降脂引起的脑出血问题:

  ——2019年4月,发表于《Neurology》、一项共纳入近2.8万名女性受试者的前瞻性队列研究结果表明,LDL-C水平与脑出血风险之间存在U型曲线关系:LDL-C水平<70 mg/dL(1.8 mmol/L)的女性发生脑出血的风险是LDL-C水平为100-130 mg/dL(2.6-3.36 mmol/L)的女性的2.17倍。LDL-C水平≥160 mg/dL(4.15 mmol/L)时,脑出血风险也呈升高趋势,但并无统计学意义。

  ——2019年7月初发表于《Neurology》上的另一项纳入约9.6万名受试者的前瞻性队列研究结果表明:LDL-C水平为70-99 mg/dL(1.8-2.6 mmol/L)和≥100mg/dL(2.6 mmol/L)的受试者发生颅内出血的风险相似。相反,LDL-C水平<70 mg/dL(1.8 mmol/L)的受试者发生颅内出血的风险显著高于LDL-C水平为70-99 mg/dL(1.8-2.6 mmol/L)的受试者:LDL-C水平为50-69 mg/dL(1.3-1.8 mmol)时,脑出血风险为其1.65倍,LDL-C水平<50 mg/dL(1.3 mmol/L)时为其2.69倍。

  以上前瞻性队列研究结果表明:LDL-C<70 mg/dL(1.8 mmol/L),很可能就进入了“出血性脑卒中风险增加”的区间。

  03

  心血管领域内有关降脂治疗和卒中的立场观点

  关于卒中问题,2019 ESC/EAS新血脂指南的观点是:

  卒中的病因多样;

  缺血性卒中和TIA与脂代谢障碍之间的关系已经良好确立;

  其它原因引起的卒中与脂代谢障碍之间的联系还不确定;

  在调脂治疗时,同步处理高血压等卒中的病因至关重要;

  卒中或TIA后,患者不但冒复发心脑血管事件的风险,而且也冒其它MACE如心肌梗死的危险;

  用他汀二级预防减少卒中(每降低1 mmol/L LDL-C,减少12%)、心肌梗死和血管死亡的风险;

  对颈动脉狭窄患者的汇总资料分析结果表明:TIA发作时用他汀治疗可减少早期卒中复发的风险,支持卒中后尽早开始他汀治疗;

  他汀治疗可导致出血性卒中风险少量增加,但有关这种风险的证据还不确定。

  关于卒中问题,ODYSSEY OUTCOMES最新分析结果的结果是:极低LDL-C组(LDL-C≤15 mg/L,0.39 mmol/L)出血性卒中风险并未增加。

  04

  强力降脂是降低还是增加卒中事件?

  卒中是指继发于脑血流供应障碍的脑功能丧失。缺血导致的卒中占所有脑卒中的87%,出血导致脑卒中占13%。

  强力降脂:因为给占卒中比例绝对多数的、87%的缺血性脑卒中患者的预防带来了巨大得益,因此,从总体上大大降低了总卒中事件。

  但目前有研究提示:血脂水平存在“J”曲线,血脂在<1.8 mmol/L(70 mg/dL)这个区间,脑出血的风险明显增加——众所周知,出血性脑卒中一旦发生,其致死、致残性,总体上要重于缺血性脑卒中。

  如何看待众多临床试验和指南结果:强力降脂“是否增加少量脑出血(出血性卒中)事件,并不确定”这一结论?

  卒中只是ASCVD患者MACE的表现之一,出血性卒中(脑出血)只占整个卒中事件的很小一部分即13%。

  区区千人、几千人或万人规模的临床试验,样本量太小,差别还没有体现;

  区区千人、几千人或万人规模的临床试验样本,代表不了数亿接受降脂治疗患者的构成的正态分布总体和真实临床事件。

  真实世界、真实事件,需要更大规模的、随机的、对照的国际大规模多中心临床协作试验来帮助回答。

  如何看待近年来一系列强力降脂治疗、极低血脂水平(LDL-C水平)带来的卒中风险和事件的降低?

  所有以他汀类药物为基础的降脂治疗临床试验,卒中都是一个判断疗效的终点事件之一;所有以他汀类药物为基础的降脂治疗,几乎都无一例外地从总体上降低了卒中事件。

  以他汀类药物为基础的强力降脂,因为对大部分即87%的缺血性卒中风险和事件的整体降低,可能掩盖了它对少部分即13%的出血性卒中人群脑出血风险的增加和风险诱发出血事件的增加。

  怎么看待《Neurology》最近的两大前瞻性队列研究结果?

  以上队列研究只是高度提示:和血压水平一样,血脂水平也非常可能存在“J”曲线,LDL-C水平低于1.8 mmol/L(70 mg/dL)就可能步入脑出血(出血性卒中)这个区间,但血脂水平和脑出血的关系,还需要更多的前瞻性、随机、、对照、双盲、国际多中心、大规模临床试验来进一步证实。

  如何告诉、怎么考虑患者朋友强力、大幅度降脂可能增加脑出血风险问题?

  最佳“风险-得益比”、“费用-效益比”原则下,让患者充分知情,未来可能有MACE之一的以下卒中事件概率:

  如果遥远的将来发生以卒中为主要表现的MACE事件,极高危或高危患者87%可能属于未来缺血性卒中范围,如是,将大大得益于他汀基础上加依泽替米贝及/或PCSK9抑制剂的强力降脂治疗;

  如果遥远的将来发生以卒中为主要表现的MACE事件,如果不用以他汀为基础的强化降脂治疗,极高危或高危患者也可能属于13%未来出血性卒中范围内,他汀基础上的强力降脂治疗增加可能的脑出血风险;

  对已经明确有出血性卒中家族史有需要强力降脂的极高危或高危患者,非常审慎地考虑强力降脂治疗:审慎建议<1.8 mmHg(70 mg/dL),不建议<1.4 mmHg(55 mg/dL)或<1.0 mmol/L(40 mg/dL) ——个人的建议。

  05

  结语

  以他汀为基础的降脂治疗总体上降低卒中风险。最近有研究提示血脂水平进入低于1.8 mmol/L(70 mg/dL)这个区间,增加出血性卒中的风险。这一点,需要引起我们的重视。

  2019ESC/EAD指南是一部“小百科式”的指南,很多问题都能从中找到有循证医学证据的答案,但指南只是共性,永远代替不了医生对个体患者的具体情况的具体判断。

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