高甘油三酯血症与ASCVD，相关还是因果关系？

　　低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的既定危险因素，也是预防主要不良心血管事件的靶目标。鉴于新证据的出现，尤其是REDUCE-IT试验，人们再次关注了甘油三酯（TG）、残余胆固醇（RC）和富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）在ASCVD发展中的作用。实际上，《2018 ACC/AHA血液胆固醇管理指南》已将TG持续升高作为ASCVD的危险因素。

　　研究背景

　　循环的TGRL来源于饮食（乳糜微粒及其残余物）和肝脏（极低密度脂蛋白胆固醇[VLDL]及其残留物）。脂蛋白脂肪酶（LPL）排列在毛细血管腔的表面，并将TGRL核心内的TG水解为游离脂肪酸（FFA）和甘油。随着FFA的释放，TGRL颗粒在物理（通过失去TG和表面的磷脂）和化学（变得富含胆固醇）上进行了重塑。这些被部分脂化的TGRL被称为残余颗粒。在代谢改变的情况下，餐后残余颗粒可能积聚，并促进动脉粥样硬化形成。在临床上，血浆TG浓度可作为TGRL/残余物的替代指标。

　　病理生理学

　　首先，与低密度脂蛋白（LDL）相似，TGRL及其残余物可轻易穿透动脉壁，并易在结缔组织基质内滞留。一旦TGRL被困在内皮下，就可直接被动脉壁的巨噬细胞吸收。

　　其次，TGRL的浓度升高与内皮功能障碍的标志物相关，常先于ASCVD发生。内皮功能障碍的测定，包括冠脉血管的舒缩功能和肱动脉血流介导的扩张，已被证明在伴高TGRL残留的个体中受损。目前，TGRL促进内皮功能障碍的确切机制尚不明确，但是这些颗粒倾向于导致活性氧的产生，并可通过增加肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素1（IL-1）的分泌，诱导内皮细胞凋亡。这或导致内皮依赖性血管扩张功能受损，并可增加氧化应激。

　　再者，炎症激活为TGRL促进动脉粥样硬化的另一种机制。LPL介导的TGRL水解可导致氧化FFA和TGRL残余物的产生，从而诱导细胞活素类物质（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6、IL-8）和促动脉粥样硬化黏附分子（细胞内黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1）多种物质的产生。这些分子可以促进白细胞迁移到炎症的部位。

　　此外，TGRL还可以通过凝血酶原酶复合物的制备和上调纤溶酶原激活物抑制剂-1基因和纤溶酶原激活物抑制剂-1抗原的表达来激活凝血级联。

　　药理学

　　《2018 ACC/AHA血液胆固醇管理指南》建议在20岁及以上的中度高甘油三酯血症（空腹或非空腹TG：175-499 mg/dl）患者中，识别和治疗次要的危险因素，包括生活方式因素（肥胖和代谢综合征）及次要因素（糖尿病、慢性肝病或肾病、肾病综合征、甲状腺功能减退），还包括可能导致高甘油三酯血症的药物（Ⅰ，B）。其中，生活方式干预是治疗甘油三酯血症的基础，可以将血浆TG水平降低60%。

　　在药物治疗方面，他汀（非主要降低TG的药物）治疗可降低TG（22%-45%），在40-75岁的中重度高甘油三酯血症（＞500 mg/dL）患者中，预测之后10年的ASCVD风险≥7.5%，建议开始他汀类药物治疗（Ⅱa）。除他汀类药物外，目前还有贝特类、烟酸和ω-3多不饱和脂肪酸三类药物可用于高甘油三酯血症患者的治疗。

　　1. ω-3脂肪酸

　　ω-3脂肪酸在细胞膜的功能和稳定性中起着重要作用，是炎症介质（类花生酸类物质、前列腺素、保护素、分解素、白三烯）的前体。日本的开放性研究JELIS试验显示，与单纯使用他汀类药物相比，联合使用他汀类药物（普伐他汀10 mg或辛伐他汀5 mg）与二十碳五烯酸（EPA，1.8 g/d）可降低主要冠状动脉事件达19%（P=0.01）。亚组分析显示，在TG＞150 mg/dl和HDL-C＜40 mg/dl的患者中，EPA治疗可使冠状动脉疾病的发病率降低53%[危险比（HR）：0.47，P=0.043）]。

　　具有里程碑意义的随机、对照试验REDUCE-IT，在8179例心血管风险高危和TG升高的患者中监测了高剂量EPA联合他汀治疗的疗效。试验中，符合条件的患者接受了适当的他汀类药物治疗（中位LDL-C为75 mg/dL），但其基线空腹TG水平仍在135-500 mg/dL之间。这解决了之前ω-3脂肪酸相关试验未专门针对TG升高患者的问题。更为重要的是，与之前ω-3脂肪酸相关试验对比，EDUCE-IT试验评估了更高剂量的EPA（4 g/d），而且是单纯的EPA，而非EPA与DHA联合。

　　REDUCE-IT证明，心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定性心绞痛的复合终点降低25%（HR=0.75，P<0.001），重要的次要终点也相应减少，包括心血管死亡的硬终点事件（HR=0.80，p=0.03）。

　　在REDUCE-IT试验中，1年时EPA组患者的TG水平显著下降（18.3%），而安慰剂组的TG水平略上升（2.2%）。EPA组和安慰剂组的LDL-C水平均有所上升（3.1% vs. 10.2%）。尽管观察到的LDL-C增加幅度不能完全解释两组之间结果的差异，但矿物质油安慰剂药片（用于保持双盲）或有助于提高安慰剂组的LDL-C水平。

　　总体来讲，REDUCE-IT试验证明，对于TG风险升高的高风险患者，在他汀治疗中加入EPA或可显著增加心血管获益。正在进行的STRENGTH试验（NCT02104817）旨在评估EPA和DHA复合剂对心血管结局的影响，我们拭目以待。

　　2. 贝特类

　　贝特类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（一种增加LPL、APOA1和其他脂质相关基因表达的细胞核受体），来增加他们的调脂作用。在Helsinki心脏试验和VA-HIT试验中，吉非罗齐可降低ASCVD风险，但并未改善死亡率。同样，FIELD试验也未能证明吉非罗齐可降低死亡率，但证明了它与总心血管事件减少相关。

　　BIP试验也未证明，在ASCVD患者中，苯扎贝特较安慰剂对减少心血管事件有益。ACCORD试验证明，在辛伐他汀中增加非诺贝特，不能使糖尿病患者在心血管风险方面显著获益。然而，这些试验的事后分析表明，在有明显动脉粥样硬化血脂异常（TG>200 mg/dl）患者的亚组分析中，使用贝特类药物有益。

　　3. 烟酸

　　烟酸或烟酸类药物可抑制脂肪组织脂解，从而减少FFA和肝脏VLDL的合成。AIM-HIGH和HPS2-THRIVE试验证明，尽管TG水平降低，但并未观察到烟酸或他汀治疗的额外获益。但是，在TG≥200 mg/dL和HDL-C <32 mg/dL的亚组患者中，烟酸治疗组患者的心血管风险下降37%（HR=0.64，p=0.032），与在贝特试验中的观察研究结果相似。

　　研究结论

　　流行病学与遗传学观察性分析始终证明TGRL/RC与ASCVD相关。具有里程碑意义的REDUCE-IT试验与几项失败的ω-3脂肪酸试验证明了在高甘油三脂血症患者中使用高剂量的EPA可改善心血管结局。这些结果也表明，TGRL/RC与ASCVD之间可能存在因果关系，而不仅仅是相关性。幸运的是，在不久的将来，测试ω-3脂肪酸和其他降低TG治疗试验结果将会公布，或有助于阐明降TG治疗在降低心血管风险中的作用。

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