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不增加出血风险的抗血小板药,真的会有吗?

2018-08-22医学界
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核心提示:抗血小板药物会或多或少地增加出血风险,近年来基于不同靶点研发的新药,追求在最大程度地发挥抗栓作用的同时尽量降低出血风险。

  我们相信,未来抗血小板药物的趋势一定是在最大程度地发挥抗栓作用的同时尽量降低出血风险。

  作者|武德崴

  来源|医学界心血管频道

  近年来,新型抗血小板药物不断问世。但是,抗血小板药物几乎无一例外会或多或少地增加出血风险。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的抗栓治疗似乎遇到了瓶颈,缺血风险和出血风险的权衡成为抗栓治疗的核心议题。

  那么,未来能否出现不增加出血风险的抗血小板药物?

  看似矛盾的需求并非不可能。新型抗血小板药物的研究基于近年来不断更新的血小板聚集理论。经典的血小板的聚集理论包括血管内胶原蛋白暴露,血小板黏附、脱颗粒、激活其他血小板和凝血系统,凝血酶的形成进一步激活更多的血小板,从而形成瀑布式效应。

  然而,新的血小板激活理论认为,正常止血过程和病理性血栓的形成机制存在很大差异,这些差异点正是新型抗血小板药物的潜在作用靶点:

  ? 血栓成分内外有别

  新近研究认为,血栓核心由完全激活的血小板构成,其外围包绕有未完全激活的血小板。核心血小板参与止血作用,外围血小板才是是病理性血栓形成的关键步骤。传统的抗血小板药对核心血小板有强大的抑制作用,对外周血小板作用有限。外周血小板的聚集高度依赖磷脂肌醇3激酶(PI3K)和蛋白二硫化物异构酶(PDI)的激活。

  ? GPIIb/IIIa的构象改变

  GPIIb/IIIa是血小板交联的核心受体。新近研究发现,GPIIb/IIIa能够发生构象改变,未活化的GPIIb/IIIa仅参与止血过程,而活化的GPIIb/IIIa则主要参与病理性血栓的形成。

  ? 凝血酶受体(PAR)作用各异

  凝血酶是血小板的最强激活剂。PAR有不同的亚型,其中,PAR-1反应迅速,主要参与正常止血,PAR-4反应较为缓慢,主要参与病理性血栓的形成。

  ? GPVI,不参与止血的黏附因子

  GPVI是血小板黏附的重要参与者,GPVI介导血小板和胶原蛋白的黏附,但GPVI敲除的动物模型和GPVI缺陷的患者却罕见严重的出血事件。这也提示GPVI在止血过程中作用有限,主要参与病理性血栓形成。

  图1:生理学止血过程和病理性血栓形成的不同机制

  ? PI3K抑制剂

  AZD6482是一种PI3K抑制剂,基于PI3K在外围血小板激活和病理性血栓形成中的核心作用而研发。在动物实验中已被证实能够在抑制病理性血栓同时不增加出血风险,目前正在进行I期临床试验

  ? PDI抑制剂

  PDI参与血栓延伸过程,同为重要的药物靶点。值得庆幸的是,一种在水果和蔬菜中广泛存在的成分——栎精是PDI的天然抑制剂,其安全性已得到良好证实,其异构体已经在进行II-III期临床试验中验证其有效性。

  ? 活化的IIb/IIIa抑制剂

  目前上市的IIb/IIIa受体拮抗剂的作用过程均不依赖IIb/IIIa的构象改变,能够不分敌我拮抗大多数IIb/IIIa,因此增加出血风险。目前,已有2-3种仅针对活化的IIb/IIIa抑制剂在动物实验中证实抗血栓形成的同时不增加出血风险,其有效性尚待临床试验证实。

  ? PAR-4抑制剂

  PAR-1主要参与止血过程,而PAR-4主要参与病理性血栓形成。BMS-986120是一种PAR-4特异性抑制剂,目前已在灵长类动物中证实与氯吡格雷有相近的抗血小板作用,但不增加出血风险,目前正在进行I期临床试验。

  ? GPVI抑制剂

  GPVI是血小板与胶原蛋白结合的要素,但是GPVI缺陷的患者的出血事件往往较轻微。虽然其中机理尚不明确,但以GPVI为靶点的药物已经在I期临床试验中证实能够抗血小板但不增加出血风险,目前正在进行II期临床试验。

  

  图2 目前基于不同靶点正在研发的新型抗血小板药物

  虽然以上药物都在进行早期的临床试验,最终是否能够成为合格的抗血小板药物尚需进一步研究证实。不过,这些药物的研发思路表明,未来抗血小板药物的趋势一定是在最大程度地发挥抗栓作用的同时尽量降低出血风险。未来的心血管医生和ASCVD患者在遇到缺血和出血矛盾时将能更从容地应对。


  参考文献:

  1.McFadyen et al. Current and future antiplatelet therapies: emphasis on preserving haemostasis. Nature Reviews Cardiology 2018 Jan.

  2.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov (2015).

  3.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov (2017).

  4.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov (2017).

  5.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov (2009).

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