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全球61万人研究:吸烟不要紧?基因不答应,分分钟让你高血压!

2018-03-16医学界
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核心提示:这不是一个研究,是一场“全民选秀”!

  搞大了,全世界61万人参与研究

  根据《中国心血管报告2016》的估计,我国目前有高血压患者2.7亿,也就是每5个中国人里就有1个人患有高血压。高血压与冠心病心力衰竭、卒中等心脑血管疾病相关。心血管疾病死亡率位居首位,超过肿瘤和其他疾病,占居民疾病死亡构成的40%以上,每5个中国人就有2个死于心血管疾病[1]。

  

  Fig 1.1 超过40%的中国人死于心血管疾病

  不仅如此,高血压在全球都是一个重大的公共卫生问题。

  虽然研究显示,高血压具有中到高度的遗传性(30%~60%)[2],但在欧洲人群中仅有2.5%的血压变化能被基因所解释[3],在非洲人群中这一比例更是低至0.54%[4,5]。同时,高血压还与生活方式有着密切的关系,运动、饮食、饮酒、压力、吸烟,对于血压均有显著的影响[6],尤其是吸烟。另外,高血压发病过程中,基因突变与环境暴露(GxE)之间的相互作用也耐人寻味[7]。

  

  Fig 1.2 本文由200多家机构的300多名作者共同完成

  2018年2月,在Am J Hum Genet上就发表了一项关注基因、环境及其相互作用与血压关系的研究[8]。这项研究由华盛顿大学的研究人员Yun J. Sung领衔,通过全基因组关联分析(genome-wide association studies, GWASs)方法在全球多个种族人群中,验证并发现了许多与血压相关的位点,许多这些基因与心血管代谢和成瘾的病理生理过程相关。

  这次研究规模前所未有,共有来自全球200多家机构的300多名科学家参与了这项研究,作者和机构列表就占了论文整整4页。研究的样本量巨大——共纳入了超过61万人的基因、吸烟以及血压数据,跨越欧洲、非洲、亚洲、拉丁美洲的多个种族。研究分析了海量的基因数据——共有多达1880万个单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)或插入/缺失变异被检测,共确认了137个已有或新发现的位点(loci)与高血压有关,并发现了10个位点的表达与吸烟有显著的相互作用。

  接下来,就让我们看看这项声势浩大的研究都捣鼓出了点啥结果!

  选秀啦!血压相关位点谁是冠军?

  这项篇文章与其说是研究,倒不如说更像一场选秀比赛!

  这项研究分为两个阶段,第一阶段识别血压相关位点,第二阶段验证这些位点。这个过程就像选秀比赛一样,先从多达1880万名“选手”海选出了有潜力的进入下一轮,接受更为专业的考验。同时,为了不遗漏任何一名“明日之星”,研究人员还搞了一场复活赛,联合两阶段61万人的数据进行了再次识别,生怕少了一个。

  

  Fig 2.1 分两个阶段的研究过程

  第一阶段纳入了48个队列研究,共涉及4个种族、近13万人,通过种族特异和跨种族的荟萃分析识别出了1993个在全基因组水平显著(p ≤ 5*10-8)和2466个可能(p ≤ 10-6)与血压相关的SNP,共涉及114个位点。

  第二阶段追加了76个队列研究,共涉及5个种族、超过48万人,集中力量验证了第一阶段识别出的114个位点。就像有的选手会参加好几次选秀比赛一样,被识别出的这些位点中有新面孔,也有老面孔。

  其中,40个是已知的位点,而74个新发现的位点(p ≤ 5*10-8, ±1Mb from known SNP & r2 < 0.1)中,有15个在第二阶段被重复出来(Bonferroni-adjusted p ≤ 0.05/74 = 6.76*10-4)。这15个位点就相当于进入了准决赛阶段!

  

  Fig 2.2 15个新发现并在第二阶段被正式重复出来的基因

  在15个新发现并在第二阶段被正式重复出来的位点中,10个与之前发现的血压相关突变距离在1Mb以上。因此,这10个位点被认为是“完全”是新发现的。这15进10的场景是不是似曾相识?

  接下来,“比赛”逐渐白热化,我们即将在这10个位点中决出前三名,而评审的标准则是这些位点是否有生物学意义。通过层层选拔,我们终于选出了“前三名”——

  位于第8号染色体PRAG1附近的rs7823056在小脑和甲状腺等多种组织中表达;

  同样位于8号染色体的MSRA附近的rs13271489则可能与脂肪细胞的功能以及多巴胺能神经元有关;

  位于16号染色体FTO附近的rs11642015显然与肥胖/糖尿病有关,同样这一位点附近的AKTIP则与端粒维护有关。

  

  Fig 2.3 三个有明确生物学作用的基因位点

  为了不遗漏任何一名有“才华”的“选手”,研究人员还额外进行了一场“复活赛”——联合第一、二阶段的数据,又识别出了66个额外的新位点(p ≤ 5*10-8, FDR p value < 0.1 & r2 < 0.1)和16个已知位点。而这些“选手”的“粉丝群”也各不相同。在66个额外的新位点中,有18个在跨种族的分析中被识别,13个仅在欧洲人群中被发现,而在非洲人群中,则鉴定出了多达35个新位点。

  还抽烟?10个基因马上教你做人

  在选秀比赛中,除了考虑选手的综合实力,有的比赛还会评选一些单项奖。在这项研究中也是如此,研究人员特别关注了和吸烟相关的位点。

  结果发现有一些特殊的位点在吸烟/非吸烟的人群中表达不同,对吸烟者的血压影响更大。这些位点虽然没有在第二阶段得到进一步验证,但同样值得关注——成不了大明星,也可争做广场舞之王嘛!

  

  Fig 3.1 吸烟/非吸烟的人群中表达不同的位点

  诸多位点一言不合就“尬起舞来”——其中,有10个位点与吸烟有更为显著的相互作用(red point, p < 5*10-8),而余下的8个位点则稍逊一筹(blue point,  p < 1*10-5)。广场舞,一日不练,你的功力可能就要输给隔壁场子的王阿姨!

  类似地,在目前正在抽烟的人群中,这些位点的表达更为显著,对于收缩压及舒张压均有所影响,而已经戒烟“退隐江湖”的人群则能够更好地笑看江湖的刀光剑影。不过,人在江湖身不由己,偶尔还是会挨上两刀——有2个位点会影响到曾经吸烟者的舒张压。

  这些位点并非无缘无故地特别青睐吸烟者,反而与其生物学功能紧密相关。比如,新发现的FTO、DPYSL2-ADRA1A、AJAP1和SERINC2 附近的位点就被证明与烟草、酒精、毒品成瘾行为有关。

  而这次研究中被发现的许多位点同样不是师出无名,许多位点与不仅被证明与血压有关,并且可以在生物功能上解释这一现象。比如,位于CDKN1B、BCAR1-CFDP1、PXDN、EEA1等基因附近的位点就可能与血管的结构和功能有关;位于MSRA、EBF2等基因附近的位点则可能与中枢多巴胺能神经有关。

  总   结

  这一研究以跨种族、大样本的数据为基础,并特别关注吸烟-基因的相互作用,通过细致的分析发现了137个已知的和新发现的高血压相关位点,其中,10个与吸烟有显著的相互作用,35个仅在非洲人群中被发现,体现出跨种族、多人群基因分析的重要性。

  另外,这一研究不仅找到了与血压相关的位点,还进一步分析了其生物学功能,为进一步理解遗传、环境及其相互作用对于血压的影响提供了更为深入的见解。

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