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挫败“坏胆固醇”的阴谋

2009-03-20 07:10:0039健康网社区
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核心提示:各种他汀在降低LDL-C的水平方面有细微的差异, 在减少事件的效果方面是否有明显差异呢? 然而令人遗憾的是,目前尚无大规模的随机对照研究,来比较类似剂量的他汀的临床疗效。<br>

  毫无疑问,目前他汀类药物是降低“坏胆固醇”LDL-C最有效的药物,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组(ATP)制定的最新ATP III指南推荐他汀类为治疗血脂异常的临床一线药物。最常用的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀等。

  近年来人们对“坏胆固醇”的憎恶达到一个新高潮,“重病下猛药”似乎天经地义——从2002年心脏保护研究(HPS)拉开强化降脂治疗时代的序幕,到去年3月治疗达新目标研究(TNT)公布结果,“激进革命”的战果已使得LDL-C越低越好成为广泛接受的概念。但最近的“理想”研究(IDEAL)的结果却使得许多期待奇迹的理想主义者有些泄气,虽然这并未严重动摇他们继续强化降脂的信念。

  然而,“重病”的实际程度却少人关注,究竟目前冠心病患者中有多少LDL-C处于极其危险的显著升高的状态,还是绝大多数的患者仅仅是LDL-C轻度到中度水平的升高。此外更为可怕的是,药物的安全性问题也淹没在“把强化降脂进行到底”的狂热之中。希波克拉底说过“我要竭尽全力,采取我认为有利于病人的医疗措施,不能给病人带来痛苦与危害”,我们完全有必要对降脂治疗疗效、安全性与经济性之间的平衡进行审视,不同药物的疗效与安全性特点也值得仔细推敲。

  激进主义的降脂策略:生命中不能承受之重?

  PROVE-IT研究是第一个著名的比较“激进”与“保守”降脂策略临床疗效的研究,试验人群为急性冠脉综合征(ACS)幸存患者,分别采用阿托伐他汀最大剂量80mg/d和普伐他汀标准剂量40mg/d。结果是阿托伐他汀强化组在统计学上显出优势——临床事件相对降低16%(绝对降低值为3.9%)。澳大利亚Monash大学的Andrew Tonkin教授披露了更多信息:“该研究中初始LDL-C<125mg/dl的人群占73%,此亚组人群中强化治疗组的心血管事件仅相对减少了3%,无统计学差异。”

  再来看看安全性数据:强化降脂治疗组肝转氨酶水平升高至正常上限3倍以上的患者比例明显高于普伐他汀标准剂量治疗组(3.3% vs 1.1%,相对升高达200%以上,P <0.001),因肌肉痛或肌酸激酶升高而退出试验的患者比例也更高(3.3% vs 2.7%,P=0.23)。

  革命形势如火如荼,另一种“强效他汀”辛伐他汀自然不甘落后——研究者不满足于在HPS研究中40mg/d的疗效表现,A TO Z研究试图证明辛伐他汀增加到80mg/d是另一条通往胜利的光辉道路。4000多例ACS患者参与了试验,结果是辛伐他汀80mg/d治疗组临床终点事件比20mg/d治疗组相对降低11%,虽然值得欣慰,却还是不具临床显著意义。但是,强化治疗组的不良反应显著增加,心肌病发生率甚至增加了近10倍。人们不得不倾向于相信还是40mg/d的剂量更适合辛伐他汀——姑且也可看作是一种激进方案。

  值得注意的是,A TO Z强化治疗组从40mg/d剂量过渡到80mg后,LDL-C水平的进一步降低极其有限。前任美国心脏协会主席Dr. Virgil Brown已尖锐指出“与直觉大相径庭的是,他汀类剂量增加一倍,只能带来6%的LDL-C进一步降低……一系列研究结果提示,他汀单药治疗存在疗效坪值,剂量再加大也无法超越。”

  A TO Z研究的结果不能阻挡阿托伐他汀的支持者,他们满怀信心要继续点燃降脂治疗革命的炸药——TNT研究也将对比阿托伐他汀自身高低剂量的疗效差异。结局是8倍剂量差异确实带来了相对22%的显著终点差异,可是令人痛心的是,激进治疗组的非心血管死亡人数比保守治疗组增加了31人,这比减少的心血管死亡人数还多。安全性指标也全都有显著差别,转氨酶严重升高的发生率差距达到6倍。美国密歇根大学的著名教授Dr. Bertram Pitt为此在述评中清醒地表示:“在改变治疗稳定型CHD的目标LDL-C水平之前,我们需要进一步确认这种治疗方法的安全性。”

  激进理想主义者的最新一次冲锋——未获得阳性结果的“IDEAL”研究我们就不赘述了。不过值得提及的是,阿托伐他汀80mg强化治疗组的不良反应停药率高达9.6%,转氨酶重度升高发生率也比辛伐他汀保守治疗组高10倍。但哈佛大学的Dr. Christopher Cannon却说:“该研究结果有力支持了强化降脂治疗策略……可能会让所有还在犹疑的病人向医生勇敢提出,我要接受大剂量的降胆固醇治疗。”

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