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骨髓干细胞移植治疗冠心病心肌梗死研究进展

2009-12-01《当代医学》张华(综述)宋先忠(审校)
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核心提示:骨髓干细胞是具有自我更新与增殖分化能力的一类细胞,主要包括造血干细胞、间充质干细胞、中胚层祖细胞及多能成体祖细胞,均具有多向分化潜能,可在不同组织的微环境影响下,定向分化为多种组织细胞。

  自体骨髓干细胞移植可以定向分化为心肌细胞,且来源丰富,取材,扩增简便,没有伦理学及免疫排斥等问题,所以近年来干细胞移植已成为国内外生物医学领域的研究热点。骨髓干细胞移植可以明显缩小心肌梗死面积,参与坏死心肌 组织修复,可抑制心室重构的发展,同时促进血管新生,从而改善心脏功能 [1,2]。因此,骨髓干细胞移植为治疗缺血性心脏病提供了一种全新治疗前景。

  1.骨髓干细胞(Bone marrow stem cells)

  骨髓干细胞是具有自我更新与增殖分化能力的一类细胞,主要包括造血干细胞、间充质干细胞、中胚层祖细胞及多能成体祖细胞,均具有多向分化潜能,可在不同组织的微环境影响下,定向分化为多种组织细胞。

  ⑴ 造血干细胞(hematopoietic stem cells ,HSC) 不论是其中CD34+细胞,还是c-kit+,Sca-1+细胞亚群,移植到梗死心肌以后均能分化形成心肌细胞和血管内皮细胞,改善心功能。

  ⑵ 间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs) 为非造血干细胞,在骨髓中含量极低,约为0.001%~0.01%。人间充质干细胞(hMSCs)在体外经纯化,扩增,诱导后可表现心肌样细胞的生物学特性,可为hMSCs临床移植治疗提供可靠细胞来源[3]。Rota [4,5]等人研究表明发生梗死的心脏进行间充质干细胞移植后,移植的干细胞与宿主心肌细胞可以通过缝隙连接蛋白43和N-钙粘蛋白形成连?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html " target="_blank" class=blue>痈春咸宥鲋成ぁ⒆只竦镁哂行募∠赴脱鼙硇偷男律赴律赴哂?倍体核型和2条性染色体,可排除非细胞融合所致,表明移植的干细胞不仅分化出了心肌细胞,而且局部移植的骨髓干细胞能够产生包括有心肌细胞和冠脉血管的新生心肌。

  2.骨髓干细胞的体外制备

  常用于分离骨髓干细胞的方法有密度梯度离心法、免疫磁珠法、全骨髓培养法和流式细胞仪分离法。国内多采用密度梯度离心法分离后进行贴壁筛选。

  3.细胞移植途径

  ⑴ 骨髓动员原位移植 无需对干细胞进行分离、采集与再输注。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)已经广泛在人体用于动员干细胞和来自骨髓的祖细胞进入血液。⑵ 经静脉注射移植 静脉注射的干细胞,特异地移植到骨髓而不是其他的器官,称为“归巢”。⑶ 经介入导管冠状动脉内注射移植 小规模临床试验结果表明,骨髓干细胞经冠状动脉移植修复心肌梗死是安全有效的,可以促进心肌梗死患者左室功能恢复和心肌灌注改善[6,7]。但Lunde[8]等人研究认为自体骨髓单个核细胞经冠状动脉注射移植对改善急性心肌梗死病人的左心功能无明显作用。⑷冠脉搭桥术同期经桥血管注射或经心肌直接注射移植骨髓干细胞是近年新兴的冠心病治疗方法。试验表明伴或不伴有冠脉搭桥术的心肌直接注射骨髓干细胞移植治疗心肌梗死是安全可行的,CABG改善了心肌的血供,骨髓干细胞移植则有效地缩小了梗死坏死区域,抑制了心室重构的发展,改善了节段性室壁异常运动,同时促进了血管新生,使心脏功能得到改善[9,10]。

  4. 细胞移植的数量

  目前尚不清楚,Tambara等通过不同数量细胞移植对比研究结果表明移植细胞数量在5×107替代梗死心肌及抑制重构优于5×106 及5×105 [11]。

  5. 细胞移植的最佳时期

  理论上,细胞移植越早越有利于预防大的纤维化瘢痕的形成。但AMI后即刻移植可能诱发的剧烈炎症反应虽可释放某些分子以利于移植细胞贴附、穿越内皮细胞进入梗死区域,但不利于移植的干细胞在局部的微环境下存活。

  6. 骨髓干细胞改善心脏功能的作用机制

  骨髓干细胞移植改善心功能的可能机制为:①移植细胞能给心室壁提供一个强有力的构架,限制纤维化及坏死的扩张,限制心室扩张和重建,改善心肌收缩性;增加了心肌的顺应性和弹性,并与宿主心肌细胞形成偶联,参与宿主心脏的同步收缩,从而改善心功能,② 移植的骨髓干细胞或宿主心脏可表达多种细胞因子,生长因子,促血管生成因子,促进细胞增殖与血管再生[12],③ 血管再生有利于侧枝循环建立和移植细胞长期生存,限制梗死区扩大.抑制心肌细胞发生凋亡。④骨髓干细胞能表达心脏特异性标记物(如肌钙蛋白-1和connexin-43分子),这与心脏功能的改善密切相关。

  7. 干细胞移植存在的问题

  心肌干细胞移植试验性治疗冠心病作为一个新兴的研究领域,目前尚有许多问题需要解决:⑴对人体无损害又便于跟踪的移植细胞标记物;⑵移植的最佳途径和能够改善心脏功能的最佳移植细胞数量和细胞类型;⑶干细胞移植的临床适应症⑷细胞移植后,能否产生正常的心肌电-机械偶联,形成真正的功能合胞体;⑸干细胞移植后是否会在宿主体内长期存活、增殖或分化仍不清楚;

  8. 临床应用前景 

  目前,骨髓干细胞移植治疗心肌梗死已进入临床Ⅰ期研究,部分研究显示效果良好,在治疗冠心病心肌梗死方面已经表现出传统治疗方法所无可比拟的优越性。新近出现的冠脉搭桥术同期行自体干细胞移植(经冠脉桥注射及经心肌注射)也为干细胞移植治疗冠心病心肌梗死开创了新的里程碑,并取得了可喜的成就[13-15]。

  【参 考 文 献】

  [1]高长青,任崇雷,李力兵,等. 骨髓单个核细胞移植对梗死后心脏形态、结构及功能的影响[J].中国胸心血管外科临床杂志,2008,15(1):32-37

  [2]Berry MF, Engler AJ, Woo YJ,et al. Mesenchymal stem cell injection after myocardial infarction improves myocardial compliance. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006, 290(6 ):H2196-H2203

  [3]唐海沁,马健,翟志敏,等.人骨髓间充质干细胞体外定向分化过程中心肌细胞特征表达及膜电位变化[J].临床心血管病杂志,2007,23(6):437-440

  [4]Rota M, Kajstura J, Hosoda T, et al.Bone marrow cells adopt the cardiomyogenic fate in vivo [J]. Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(45):17783-17788

  [5]Rota M, Padin-Iruegas M. E, Misao Y,et al.Local Activation or Implantation of Cardiac Progenitor Cells Rescues Scarred Infarcted Myocardium Improving Cardiac Function [J]. Circulation Research, 2008,103:107-116

  [6]许丹,尚小明,玉如,等. 经冠状动脉自体骨髓单个核细胞移植治疗急性前壁心肌梗死的研究. 中国心血管杂志,2006,11( 4):261-265

  [7]王伟民,孙宁玲,刘健,等. 经冠状动脉注入自体骨髓单个核细胞的临床研究.中华心血管病杂志2006,34(2):103-106

  [8]Lunde K, Solheim S, Aakhus S,et al. Intracoronary Injection of Mononuclear Bone Marrow Cells in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med, 2006,355(12):1199-209

  [9]Klein HM, Ghodsizad A, Marktanner R,et al.Intramyocardial implantation of CD133+ stem cells improved cardiac function without bypass surgery.Heart Surg Forum, 2007,10(1):E66-69

  [10]Ahmadi H, Baharvand H, Ashtiani SK,et al. Safety analysis and improved cardiac function following local autologous transplantation of CD133(+) enriched bone marrow cells after myocardial infarction. Curr Neurovasc Res, 2007,4(3):153-160

  [11]Tambara K, Sakakibara Y, Sakaguchi G, et al. Transplanted skeletal myoblasts can fully replace the infracted myocardium when they survive in the host in large numbers [J]. Circulation,2003,108(Suppl 1):Ⅱ259-263

  [12]Rafii S, Meeus S, Dias S, et al.Contribution of marrow-derived progenitors to vascular and cardiac regeneration [J].Semi cell Devel Biol,2002,13:61~67

  [13]Chachques JC, Trainini JC, Lago N,et al.Myocardial assistance by grafting a new bioartificial upgraded myocardium (MAGNUM clinical trial): Clinical Feasibility Study[J]. Ann Thorac Surg, 2008,85:901-908

  [14]杨百晖,刘曼,张桂敏,等.冠脉搭桥术同期自体外周血干细胞移植治疗冠心病的临床研究.昆明医学院学报,2007,(4):102-106

  [15]Stamm C, Kleine HD, Choi YH,et al.Intramyocardial delivery of CD133+ bone marrow cells and coronary artery bypass grafting for chronic ischemic heart disease: safety and efficacy studies[J].J Thorac Cardiovasc Surg, 2007,133(3): 717-725

  453003 2

  安阳市人民医院心胸外科

  张华 13598135654

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(责任编辑:潘东波)

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